Badanie powikłań neurologicznych po radioterapii glejaka wielopostaciowego wysokiego stopnia (EPIBRAINRAD)

Kontekst Czas przeżycia i liczba osób, które długo przeżyły radioterapię u pacjentów z rakiem mózgu, wzrosły w ciągu ostatnich dziesięcioleci. Dlatego temat późno opóźnionych efektów neurotoksycznych tej terapii nabiera coraz większego znaczenia. Wśród tych skutków ubocznych głównym i najczęstszym jest leukoencefalopatia, rozlane i postępujące uszkodzenie istoty białej charakteryzujące się utratą mieliny, utratą aksonów i zmianami naczyniowymi. Ocena częstości występowania, jak również czasu wystąpienia, opiera się na badaniach retrospektywnych z udziałem niewielkiej liczby pacjentów, ale wydaje się, że w okresie obserwacji dotyczy 30–50% pacjentów. Ryzyko wydaje się być zwiększone w ciągu pierwszych dwóch lat po radioterapii, ale utrzymuje się przez dziesięciolecia.

Nie dokonano jeszcze pełnej charakterystyki tego zaburzenia poznawczego ze względu na istotne rozbieżności w stosowanych ocenach neuropsychologicznych (brak oceny przed leczeniem), w obserwacji pacjentów i zastosowanym leczeniu. Jednak na podstawie wcześniejszych badań można stwierdzić, że dotyczy to głównie pamięci krótkotrwałej i funkcji czołowych, a jakość życia jest znacznie upośledzona. Schematy napromieniania, w szczególności wysokie dawki i duża objętość napromieniania, zostały zidentyfikowane jako czynniki ryzyka leukoencefalopatii. Jednak pomimo zmodyfikowanych protokołów, które miały tendencję do ograniczania ryzyka, pozostałe występowanie choroby sugeruje dużą zależność od indywidualnych czynników ryzyka, które są nadal słabo poznane i sprawiają, że indywidualna wrażliwość na rozwój tych wtórnych skutków jest nieprzewidywalna. Inne czynniki, takie jak czynniki sercowo-naczyniowe, palenie tytoniu, podeszły wiek i skojarzona radiochemioterapia również są powiązane z leukoencefalopatią, chociaż tylko kilka z tych związków zostało udowodnionych w dużych badaniach. Co więcej, niektóre specyficzne biomarkery mogłyby zakończyć badania kliniczne, aby przewidzieć ryzyko upośledzenia funkcji poznawczych u tych pacjentów. Interesujących może być kilka biomarkerów:

Białko S-100B jest białkiem syntetyzowanym głównie przez komórki glejowe i komórki Schwanna. Jest białkiem wewnątrzkomórkowym regulującym dostępność wapnia w cytozolu. Jego stężenie jest 30-100 razy większe w tkance mózgowej niż w innych tkankach. Jego okres półtrwania w osoczu wynosi 1 godzinę, wydalanie odbywa się przez nerki. Tak więc białko S-100B jest markerem urazowego uszkodzenia mózgu, niektórych zaburzeń neurodegeneracyjnych i złośliwych glejaków. Dawkowanie może być tak realizowane w surowicy i moczu.

• Coraz więcej dowodów implikuje uszkodzenia oksydacyjne/nitracyjne w patogenezie zaburzeń neurodegeneracyjnych. Kolejne badania wykazały, że poziomy określonych izoprostanów (iPs) są podwyższone w moczu i krwi pacjentów z chorobą Alzheimera i że wartości te korelują z zaburzeniami pamięci. Sugeruje to, że iP są użytecznymi biomarkerami w chorobach neurologicznych. Ich poziomy można było mierzyć w moczu i osoczu pacjentów.
• Homocysteina jest aminokwasem zawierającym siarkę, pochodzącym z metabolizmu metioniny. Wyższy poziom homocysteiny wiązał się z gorszą wydajnością pamięci w dużej grupie osób starszych. Chociaż homocysteina nie jest testem diagnostycznym, może stanowić modyfikowalny czynnik ryzyka demencji.

Wyróżnienie zaburzeń neuropsychologicznych, także we wczesnym stadium, wymaga rzetelnej i powtarzalnej oceny stanu poznawczego pacjenta. Jednak kompleksowa ocena neuropsychologiczna zajmuje kilka godzin i wykwalifikowany personel, co utrudnia jej wdrożenie w konwencjonalnym monitorowaniu pacjenta. Zastosowanie prostego i szybkiego narzędzia do wykrywania zaburzeń poznawczych pomogłoby w opracowaniu systematycznego podejścia do badań przesiewowych tych zaburzeń. U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami potwierdzono zwalidowany komputerowy standaryzowany test neuropsychologiczny (Computerized Cognitive Speed ​​Test – CSCT) oceniający szybkość przetwarzania informacji, uwagi i pamięci roboczej. CSCT szybko wykrywa pacjentów z zaburzeniami funkcji poznawczych, których można następnie przebadać pełniejszymi testami. Mogą go przeprowadzić osoby bez przeszkolenia neuropsychologicznego, a czas badania to mniej niż 2 minuty.

Badanie to pozwoli lepiej zrozumieć wpływ następstw poznawczych u pacjentów leczonych z powodu glejaka za pomocą obecnych standardowych metod leczenia, w tym radioterapii. Walidacja nowego testu przesiewowego, CSCT, w tej chorobie ostatecznie wykryje te skutki wcześniej i być może rozpocznie leczenie, zanim zmiany będą zbyt zaawansowane. Zbadana zostanie wykonalność wdrożenia CSCT w „rutynowej” praktyce u wszystkich pacjentów leczonych radioterapią mózgu.

• Cele i metodologia Celem tego projektu jest zbadanie początku i rozwoju leukoencefalopatii w 3-letniej prospektywnej kohorcie pacjentów, którzy przeszli radioterapię mózgową z powodu glejaka (stadium 3-4). , używając specyficznych testów poznawczych, skanów MRI mózgu i predykcyjnych biomarkerów zaburzeń poznawczych.

Podstawowy cel:

- Stworzenie prospektywnej kohorty pacjentów leczonych radioterapią z powodu glejaka (stadium 3-4) w celu oszacowania częstości występowania i czasu wystąpienia leukoencefalopatii pod koniec obserwacji (3 lata po pierwszym włączeniu).

Cele drugorzędne:

• Walidacja komputerowego testu poznawczego szybkości CSCT w celu wykrycia wczesnych zaburzeń poznawczych w tej populacji pacjentów w porównaniu z pełnymi testami poznawczymi
• Oszacuj dokładnie dawkę otrzymaną przez różne części anatomiczne mózgu
• Zbadanie związku między ryzykiem wystąpienia leukoencefalopatii a otrzymaną dawką do mózgu
• Analiza prognostycznych czynników ryzyka leukoencefalopatii (związanych z radioterapią lub stanem klinicznym pacjentów) wśród pacjentów z glejakiem (stadium 3-4)
• Zaproponowanie i przetestowanie wybranych biomarkerów jako czynników predykcyjnych zaburzeń funkcji poznawczych
• Aby zbadać zmiany radiologiczne w MRI związane z nieprawidłowościami neurologicznymi
• Zbudowanie kolekcji biologicznej dla pacjentów leczonych w szpitalu Pitié Salpêtrière

Do badania zostaną zakwalifikowani pacjenci z rozpoznaniem glejaka (stadium 3-4) leczeni radioterapią w 2 szpitalach (Hospital Pitié Salpêtrière w Paryżu i Institut Paul Strauss w Strasburgu).

Biorąc pod uwagę, że co roku na oddziale Radioterapii Onkologicznej Szpitala Pitié Salpêtrière leczy się około 100 pacjentów z glejakiem, aw Instytucie Paula Straussa 50, włączenie 200 pacjentów zajmie około 2 lat. Biorąc pod uwagę, że przeżycie tych pacjentów jest raczej krótkie, mediana 2 lat dla glejaka 3-4, pełna obserwacja będzie dostępna dla większości najwyższych stadiów glejaka, tych, którzy są najbardziej narażeni na rozwój leukoencefalopatii.

Badanie będzie miało głównie charakter obserwacyjny z obserwacją pacjentów opartą na klasycznym monitorowaniu. Jedyne zebrane dodatkowe informacje będą pochodzić z testu CSCT, bardzo prostego i szybkiego testu (90 sekund) w celu wykrycia łagodnych dysfunkcji poznawczych. Szczegółowa ocena neurologiczna przez neuropsychologa zostanie przeprowadzona przed radioterapią, po 12 i 36 miesiącach od radioterapii oraz w przypadku nieprawidłowości w CSCT.

Metodologia

• Projekt badania: Obserwacyjna prospektywna kohorta 200 pacjentów, którzy będą obserwowani co 2-3 miesiące przez okres 3 lat po włączeniu.
• Kwalifikowalność:

Populacja badana: Pacjenci poddawani radioterapii mózgu z powodu glejaka (stadium 3 do 4) w okresie od kwietnia 2015 do kwietnia 2017 na Wydziale Radioterapii Mazarin Szpitala Uniwersyteckiego Pitié-Salpêtrière oraz w Instytucie Paula Straussa w Strasburgu.

Przed radioterapią:

• Opis nowotworu: typ histologiczny, data rozpoznania, leczenie nowotworu: rodzaj operacji (całkowita lub częściowa resekcja), chemioterapia itp.
• Zapis planowania radioterapii: rodzaj radioterapii (radioterapia całego mózgu, radioterapia stereotaktyczna), podane dawki całkowite i ułamkowe,
• Wyniki testu CSCT oraz szczegółowych badań neuropsychologicznych przed rozpoczęciem leczenia Z dokumentacji medycznej zostaną zebrane choroby współistniejące: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, palenie tytoniu, choroby układu krążenia itp.

Po radioterapii co 2-3 miesiące:

Podczas rutynowych konsultacji z neuroonkologami zbierane będą następujące informacje:

• Badanie kliniczne: cechy mózgu: wysokie ciśnienie wewnątrzczaszkowe, postępujący ogniskowy deficyt neurologiczny, padaczka… i cechy toksyczności: objawy alarmowe (niepamięć, zaburzenia funkcji wykonawczych, problemy z chodem, dysfunkcja dróg moczowych)
• Skan MRI mózgu: cechy guza: cechy progresji, stabilności, odpowiedzi i toksyczności
• Wyniki testu CSCT

Dodatkowe dane będą zbierane:

• Wyniki badań neuropoznawczych wykonanych podczas dedykowanej konsultacji z neuropsychologiem: przed radioterapią oraz 12 i 36 miesięcy po radioterapii

• Próbki krwi : przed radioterapią oraz 12 i 36 miesięcy po radioterapii W przypadku nieprawidłowych wyników w 2 kolejnych badaniach CSCT (-1,5 odchylenie standardowe (SD) utraty) z wykluczeniem nawrotu w MRI, dodatkowe badania poznawcze zostaną wykonane podczas dedykowaną konsultację z neuropsychologiem. Pod koniec obserwacji stan życiowy pacjentów utraconych z obserwacji zostanie oceniony za pośrednictwem Krajowego Rejestru Identyfikacji Osób Fizycznych (RNIPP).

  • Wyniki:

Punkt końcowy Zaburzenia funkcji poznawczych w przebiegu leukoencefalopatii definiowane zarówno przez nieprawidłowe wyniki testu CSCT (potwierdzone pełnym badaniem funkcji poznawczych), jak i badanie MRI mózgu (wykluczenie nawrotu guza mózgu).

Wyniki drugorzędne

• Ogólnie śmierć
• Śmierć związana z leukoencefalopatią lub zaburzeniami funkcji poznawczych ● Analiza danych: W tym badaniu podłużnym zastosowane zostaną metody analizy przeżycia. Uwzględniony zostanie czas wystąpienia leukoencefalopatii i częstość występowania w różnych punktach czasowych obserwacji (miesiąc 6, 12, 18 i 36). Estymator Kaplana-Meiera zostanie wykorzystany do oszacowania funkcji przeżycia wolnego od leukoencefalopatii. W przypadku potencjalnych czynników ryzyka współczynniki ryzyka związane z wynikami zostaną oszacowane przy użyciu modeli Coxa.

Swoistość i czułość CSCT zostanie oceniona w porównaniu z pełnym testem funkcji poznawczych (złoty standard)

Projekt ten obejmie Oddział Neurologii i Oddział Radioterapii w Szpitalu Uniwersyteckim Pitié Salpétrière oraz w Instytucie Paula Straussa