高悪性度膠芽腫に対する放射線療法後の神経学的合併症の研究 (EPIBRAINRAD)

背景 脳腫瘍患者の放射線治療後の生存時間と長期生存者の数は、過去数十年で増加しています。 したがって、この療法の遅発性神経毒性効果のトピックは、ますます重要性を増しています。 これらの副作用の中で、主で最も頻度の高いものは白質脳症であり、ミエリンの喪失、軸索の喪失、および血管病変を特徴とする白質の拡散性および進行性損傷です。 発生率の評価は、発生時間と同様に、患者数が少ない後ろ向き研究に基づいていますが、追跡調査によると、患者の30〜50％に達するようです. リスクは、放射線療法後の最初の 2 年間は増加するようですが、数十年持続します。

この認知障害の完全な特徴付けは、使用された神経心理学的評価 (つまり、治療前の評価の欠落)、患者のフォローアップ、および適用された治療に重大な矛盾があるため、まだ行われていません。 しかし、これまでの研究に基づくと、主に短期記憶と前頭葉の機能が影響を受け、生活の質が著しく損なわれていると言えます。 照射スキーム、特に高線量および大量の照射量は、白質脳症の危険因子として特定されています。 しかし、リスクを制限する傾向にある変更されたプロトコルにもかかわらず、この疾患の残りの発生は、個人の危険因子への依存度が高いことを示唆しています。これらの危険因子はまだ十分に知られておらず、これらの二次的影響を発症する個人の感受性を予測不可能にしています。 心血管要因、喫煙、老齢、放射線化学療法の併用などの他の要因も白質脳症に関連していますが、これらの関連性は大規模な研究で証明されたものはほとんどありません. さらに、いくつかの特定のバイオマーカーは、これらの患者の認知障害のリスクを予測する臨床検査を完了することができます. いくつかのバイオマーカーが興味深い可能性があります:

タンパク質S-100Bは、主にグリア細胞やシュワン細胞で合成されるタンパク質です。 それはカルシウムのサイトゾルの利用可能性を調節する細胞内タンパク質です。 その濃度は、脳組織で育った他の組織の 30 ～ 100 倍です。 その血漿半減期は 1 時間で、その排泄は腎臓で行われます。 したがって、タンパク質 S-100B は、外傷性脳損傷、特定の神経変性疾患、および悪性神経膠腫のマーカーです。 投与量は、血清と尿で実現される可能性があります。

• 成長する証拠は、神経変性疾患の病因における酸化/ニトロ化損傷を示唆しています。 その後の研究では、特定のイソプロスタン (iPs) レベルがアルツハイマー病患者の尿と血液で上昇し、これらの値が記憶障害と相関することが示されました。 これは、iP が神経疾患における有用なバイオマーカーであることを示唆しています。 それらのレベルは、患者の尿と血漿で測定できます。
• ホモシステインは、メチオニンの代謝に由来する硫黄含有アミノ酸です。 ホモシステインのレベルが高いほど、高齢の被験者の大規模なグループで記憶力が低下していました. ホモシステインは診断テストではありませんが、認知症の修正可能な危険因子となる可能性があります。

初期段階を含む神経心理学的障害を強調するには、患者の認知状態の信頼性と再現性のある評価が必要です。 ただし、包括的な神経心理学的評価には数時間と資格のあるスタッフが必要なため、従来の患者モニタリングでは実装が困難です。 認知障害を検出するためのシンプルで高速なツールを使用すると、これらの障害をスクリーニングするための体系的なアプローチを開発するのに役立ちます。 情報、注意、作業記憶の処理速度を評価するコンピュータ化された神経心理学的標準化テスト (コンピュータ化された認知速度テスト - CSCT) は、健康なボランティアと比較して多発性硬化症患者で検証されています。 CSCT は認知障害のある患者を迅速に検出し、より完全な検査で検査できるようにします。 神経心理学のトレーニングを受けていない人でも実施でき、テスト時間は 2 分未満です。

この研究により、放射線を含む現在の標準治療で神経膠腫の治療を受けている患者における認知後遺症の影響をよりよく理解できるようになります。 この疾患における新しいスクリーニング検査である CSCT の検証により、最終的にこれらの影響が早期に検出され、病変が進行しすぎる前に治療が開始される可能性があります。 脳放射線療法で治療されたすべての患者に対する「通常の」診療における CSCT の実施の実現可能性がテストされます。

• 目的と方法論 放射線誘発性白質脳症についてさらに洞察を得るために、このプロジェクトの目的は、神経膠腫（ステージ 3 ～ 4）の脳放射線療法を受けた患者の 3 年間の前向きコホートにおける白質脳症の発症と進展を研究することです。 、特定の認知テスト、脳のMRIスキャン、および認知障害の予測バイオマーカーを使用しています。

第一目的：

- フォローアップ終了時 (最初の組み入れから 3 年後) の白質脳症の発生率と発生時間を推定するために、放射線療法で神経膠腫 (ステージ 3-4) の治療を受けた患者の前向きコホートを構成する。

副次的な目的:

• 完全な認知テストと比較して、この患者集団の早期認知障害を検出するための CSCT-Computerized Speed Cognitive Test を検証する
• 脳のさまざまな解剖学的部分が受けた線量を正確に推定する
• 白質脳症のリスクと脳への被ばく線量との関係を研究する
• 神経膠腫患者（ステージ3～4）における白質脳症の予後危険因子（放射線治療または患者の臨床状態に関連する）を分析する
• 認知障害の予測因子としていくつかのバイオマーカーを提案し、テストする
• 神経学的異常に関連するMRIの放射線学的変化を研究する
• ピティエ・サルペトリエール病院で治療を受けた患者の生物学的コレクションを構築する

神経膠腫（ステージ3〜4）と診断され、2つの病院（パリのピティエサルペトリエール病院とストラスブールのポールシュトラウス研究所）で放射線療法を受けている患者は、研究の対象となります。

毎年約 100 人の神経膠腫患者がピティエ サルペトリエール病院の放射線腫瘍科で治療を受け、50 人がポール シュトラウス研究所で治療を受けていることを考慮すると、200 人の患者を含めるには約 2 年かかります。 これらの患者の生存期間はかなり短く、グリオーマ 3 ～ 4 の中央値は 2 年であることを考慮すると、グリオーマの最も高い段階の大部分、つまり白質脳症を発症する可能性が最も高い患者については、完全な追跡調査が利用可能です。

この研究は主に、従来のモニタリングに基づく患者の追跡調査による観察です。 収集される唯一の追加情報は、軽度の認知機能障害を特定するための非常にシンプルで迅速なテスト (90 秒) である CSCT テストから得られます。 神経心理学者による詳細な神経学的評価は、放射線療法の前、放射線療法の 12 か月後および 36 か月後に、CSCT に異常がある場合に実施されます。

方法論

• 研究デザイン：登録後3年間、2～3か月ごとに追跡される200人の患者の観察的前向きコホート。
• 資格:

研究対象: 2015 年 4 月から 2017 年 4 月までの間に、ピティエ サルペトリエール大学病院のマザラン放射線療法部門とストラスブールのポール シュトラウス研究所で神経膠腫 (ステージ 3 ～ 4) の脳放射線療法を受けている患者。

放射線治療前：

• がんの説明: 組織型、診断日、がんの治療: 手術の種類 (全切除または部分切除)、化学療法など…
• 放射線治療計画の記録：放射線治療の種類（全脳放射線治療、定位放射線治療）、総線量と分割線量、
• CSCTテストと治療前の詳細な神経心理学的テストの結果 高血圧、糖尿病、喫煙習慣、心血管疾患などの併存疾患が医療記録から収集されます…

放射線治療後、2～3か月ごと：

神経腫瘍医との定期的な相談中に、次の情報が収集されます。

• 臨床検査: 脳の特徴: 頭蓋内圧亢進、進行性局所神経障害、てんかん… および毒性の特徴: 警戒症状 (健忘症、実行障害、歩行障害、排尿障害)
• 脳の MRI スキャン: 腫瘍の特徴: 進行、安定性、反応、および毒性の特徴
• CSCT テストの結果

追加のデータが収集されます。

• 神経心理学者との専門的なコンサルテーション中に実施された神経認知検査の結果: 放射線療法の前、放射線療法の 12 か月後および 36 か月後

• 血液サンプル : 放射線療法の前、放射線療法の 12 か月後および 36 か月後 2 回連続の CSCT テストで異常な結果が得られた場合 (損失の標準偏差 (SD) -1.5)、MRI での再発を除いて、追加の認知テストが行​​われます。神経心理学者との専用の相談。 フォローアップの終わりに、フォローアップに失敗した患者の生命状態は、身体的人物の識別のための国家登録簿（RNIPP）を通じて評価されます。

  • 結果:

主要なアウトカム CSCT テストでの異常な結果 (完全な認知テストによって確認される) と脳の MRI スキャン (脳腫瘍再発の除外) の両方によって定義される白質脳症による認知機能障害。

副次的転帰

• 全体的な死亡
• 白質脳症または認知機能障害に関連する死亡 ● データ分析: この縦断的研究では、生存分析法が適用されます。 白質脳症の発生時間と、さまざまな追跡時点（6、12、18、および36か月）での発生率が考慮されます。 白質脳症のない生存関数を推定するために、カプラン・マイヤー推定量が使用される。 潜在的な危険因子については、結果に関連するハザード比が Cox モデルを使用して推定されます。

CSCTの特異性と感度は、完全な認知テスト（ゴールドスタンダード）と比較して評価されます

このプロジェクトには、ピティエ サルペトリエール大学病院とポール シュトラウス研究所の神経科と放射線治療科が関与します。