Estudio de Complicación Neurológica Posterior a Radioterapia para Glioblastoma de Alto Grado (EPIBRAINRAD)

Contexto El tiempo de supervivencia y el número de supervivientes a largo plazo tras la radioterapia en pacientes con cáncer cerebral han aumentado en las últimas décadas. Por lo tanto, el tema de los efectos neurotóxicos retardados tardíos de esta terapia gana cada vez más importancia. Entre estos efectos secundarios, el principal y más frecuente es la leucoencefalopatía, un daño difuso y progresivo de la sustancia blanca caracterizado por pérdida de mielina, pérdida de axones y lesiones vasculares. La valoración de la tasa de incidencia, así como del tiempo de aparición, se basa en estudios retrospectivos con un bajo número de pacientes, pero parece llegar al 30-50 % de los pacientes según el seguimiento. El riesgo parece aumentar durante los primeros dos años después de la radioterapia, pero persiste durante décadas.

Aún no se ha realizado una caracterización completa de este deterioro cognitivo debido a discrepancias cruciales en las evaluaciones neuropsicológicas que se utilizaron (es decir, falta de evaluación previa al tratamiento), en el seguimiento de los pacientes y en el tratamiento aplicado. Sin embargo, con base en estudios previos, se puede decir que la memoria a corto plazo y las funciones frontales se ven principalmente afectadas y la calidad de vida se ve muy afectada. Los esquemas de irradiación, en particular las dosis altas y el gran volumen irradiado, se han identificado como factores de riesgo de leucoencefalopatía. Sin embargo, a pesar de protocolos modificados que tendieron a limitar el riesgo, la remanente ocurrencia de la enfermedad sugiere una alta dependencia de factores de riesgo individuales, que aún son poco conocidos y hacen impredecible la sensibilidad individual para desarrollar estos efectos secundarios. Otros factores como los factores cardiovasculares, el tabaquismo, la edad avanzada y la radioquimioterapia combinada también están relacionados con la leucoencefalopatía, aunque solo algunas de estas asociaciones se demostraron en estudios amplios. Además, algunos biomarcadores específicos podrían completar los exámenes clínicos para predecir el riesgo de deterioro cognitivo en estos pacientes. Varios biomarcadores podrían ser de interés:

La proteína S-100B es una proteína sintetizada principalmente por células gliales y células de Schwann. Es una proteína intracelular que regula la disponibilidad citosólica de calcio. Su concentración es 30-100 veces mayor en el tejido cerebral que en los demás tejidos. Su vida media plasmática es de 1 hora, su eliminación es renal. Entonces, la proteína S-100B es un marcador de lesión cerebral traumática, ciertos trastornos neurodegenerativos y gliomas malignos. La dosificación puede ser así realizada en suero y orina.

• Cada vez hay más pruebas que implican el daño oxidativo/nitrativo en la patogenia de los trastornos neurodegenerativos. Se realizaron estudios posteriores que demostraron que los niveles específicos de isoprostanos (iPs) están elevados en la orina y la sangre de los pacientes con enfermedad de Alzheimer y que estos valores se correlacionan con alteraciones de la memoria. Esto sugiere que los iPs son biomarcadores útiles en enfermedades neurológicas. Sus niveles podrían medirse en la orina y el plasma de los pacientes.
• La homocisteína es un aminoácido que contiene azufre, derivado del metabolismo de la metionina. Los niveles más altos de homocisteína se asociaron con un peor rendimiento de la memoria en un gran grupo de sujetos mayores. Si bien la homocisteína no es una prueba de diagnóstico, puede representar un factor de riesgo modificable para la demencia.

Destacar los trastornos neuropsicológicos, incluso en una etapa temprana, requiere una evaluación confiable y reproducible del estado cognitivo del paciente. Sin embargo, una evaluación neuropsicológica integral requiere varias horas y un personal calificado, lo que dificulta su implementación en el seguimiento convencional del paciente. El uso de una herramienta simple y rápida para detectar el deterioro cognitivo ayudaría a desarrollar un enfoque sistemático para la detección de estos trastornos. Una prueba neuropsicológica computarizada estandarizada de detección (Computerized Cognitive Speed ​​Test - CSCT) que evalúa la velocidad de procesamiento de la información, la atención y la memoria de trabajo ha sido validada en pacientes con esclerosis múltiple en comparación con voluntarios sanos. CSCT detecta rápidamente a los pacientes con deterioro cognitivo, que luego podrían ser evaluados con pruebas más completas. Puede ser realizado por personas sin formación en neuropsicología y el tiempo de prueba es inferior a 2 minutos.

Este estudio permitirá una mejor comprensión del impacto de las secuelas cognitivas en pacientes tratados por glioma con los tratamientos estándar actuales, incluida la radiación. La validación de una nueva prueba de detección, el CSCT, en esta enfermedad eventualmente detectará antes estos efectos y posiblemente iniciará el tratamiento antes de que las lesiones estén demasiado avanzadas. Se probará la viabilidad de la implementación del CSCT en la práctica "rutinaria" para todos los pacientes tratados con radioterapia cerebral.

• Objetivos y metodología Para obtener más información sobre la leucoencefalopatía inducida por radiación, el objetivo de este proyecto es estudiar el inicio y la evolución de la leucoencefalopatía en una cohorte prospectiva de 3 años de pacientes que se sometieron a radioterapia cerebral por glioma (estadio 3-4). , utilizando pruebas cognitivas específicas, resonancias magnéticas del cerebro y biomarcadores predictivos de deterioro cognitivo.

Objetivo primario:

- Constituir una cohorte prospectiva de pacientes tratados por glioma (estadio 3-4) con radioterapia para estimar la tasa de incidencia y el tiempo de aparición de la leucoencefalopatía al final del seguimiento (3 años después de la primera inclusión).

Objetivos secundarios:

• Validar el CSCT- Computerized Speed ​​Cognitive Test para detectar deterioro cognitivo temprano en esta población de pacientes en comparación con pruebas cognitivas completas
• Estimar con precisión la dosis recibida por las diferentes partes anatómicas del cerebro
• Estudiar la relación entre el riesgo de leucoencefalopatía y la dosis recibida en el cerebro
• Analizar los factores de riesgo pronósticos de la leucoencefalopatía (ya sea relacionada con el tratamiento de radiación o con las condiciones clínicas de los pacientes) entre pacientes con glioma (estadio 3-4)
• Proponer y probar algunos biomarcadores como factores predictivos del deterioro cognitivo
• Estudiar los cambios radiológicos en la resonancia magnética asociados con anomalías neurológicas
• Construir una colección biológica para pacientes atendidos en el Hospital Pitié Salpêtrière

Los pacientes con diagnóstico de glioma (estadio 3-4) tratados con radioterapia en 2 hospitales (Hospital Pitié Salpêtrière, París e Institut Paul Strauss, Estrasburgo) serán elegibles para el estudio.

Teniendo en cuenta que alrededor de 100 pacientes con glioma son tratados cada año en el departamento de Oncología Radioterápica del Hospital Pitié Salpêtrière y 50 en el Instituto Paul Strauss, la inclusión de 200 pacientes tomará alrededor de 2 años. Teniendo en cuenta que la supervivencia de estos pacientes es bastante corta, una mediana de 2 años para el glioma 3-4, se dispondrá de un seguimiento completo para la mayoría de los estadios más altos de glioma, aquellos que tienen más probabilidades de desarrollar leucoencefalopatía.

El estudio será principalmente observacional con un seguimiento de los pacientes basado en la monitorización clásica. La única información adicional recopilada provendrá de una prueba CSCT, una prueba muy simple y rápida (90 segundos) para identificar la disfunción cognitiva leve. Se realizará una evaluación neurológica detallada por un neuropsicólogo antes de la radioterapia, a los 12 y 36 meses después de la radioterapia y en caso de anomalías del CSCT.

Metodología

• Diseño del estudio: Cohorte prospectiva observacional de 200 pacientes, a los que se hará un seguimiento cada 2-3 meses durante un período de 3 años después de la inscripción.
• Elegibilidad:

Población de estudio: Pacientes sometidos a radioterapia cerebral por glioma (estadio 3 a 4) entre abril de 2015 y abril de 2017 en el Departamento de Radioterapia de Mazarin, Hospital Universitario Pitié-Salpêtrière y en el Instituto Paul Strauss, Estrasburgo.

Antes de la radioterapia:

• Descripción del cáncer: tipo histológico, fecha de diagnóstico, tratamiento del cáncer: tipo de cirugía (resección total o parcial), quimioterapia, etc…
• El registro de planificación de radioterapia: tipo de radioterapia (radioterapia total del cerebro, radioterapia estereotáctica), dosis total y fraccionada administrada,
• Resultados de la prueba CSCT y de las pruebas neuropsicológicas detalladas antes del tratamiento. Las comorbilidades se recogerán de la historia clínica: hipertensión, diabetes, tabaquismo, enfermedades cardiovasculares, etc…

Después de la radioterapia, cada 2-3 meses:

Durante las consultas de rutina con los neurooncólogos, se recopilará la siguiente información:

• Exploración clínica: características cerebrales: hipertensión intracraneal, déficit neurológico focal progresivo, epilepsia… y características de toxicidad: síntomas de alerta (amnesia, trastornos disejecutivos, trastornos de la marcha, disfunción urinaria)
• Resonancia magnética del cerebro: características del tumor: características de progresión, estabilidad, respuesta y toxicidad
• Resultados de la prueba CSCT

Se recopilarán datos adicionales:

• Resultados de pruebas neurocognitivas realizadas durante una consulta dedicada con neuropsicólogo: antes de la radioterapia y 12 y 36 meses después de la radioterapia

• Muestras de sangre: antes de la radioterapia y 12 y 36 meses después de la radioterapia En caso de resultados anormales en 2 pruebas CSCT consecutivas (-1,5 Desviación estándar (DE) de pérdida) con la exclusión de recaída en la RM, se realizarán pruebas cognitivas adicionales durante una consulta dedicada con neuropsicólogo. Al final del seguimiento, se evaluará el estado vital de los pacientes perdidos de seguimiento a través del Registro Nacional de Identificación de las Personas Físicas (RNIPP).

  • Resultados:

Medida de resultado primaria Disfunción cognitiva debida a leucoencefalopatía definida por resultados anormales en la prueba CSCT (confirmada por una prueba cognitiva completa) y una resonancia magnética del cerebro (exclusión de recaída de tumor cerebral).

Resultados secundarios

• Muerte total
• Muerte asociada a leucoencefalopatía o disfunción cognitiva ● Análisis de datos: En este estudio longitudinal se aplicarán métodos de análisis de supervivencia. Se considerará el tiempo de aparición de la leucoencefalopatía y las tasas de incidencia en diferentes momentos de seguimiento (meses 6, 12, 18 y 36). Se utilizará el estimador de Kaplan-Meier para estimar la función de supervivencia libre de leucoencefalopatía. Para los factores de riesgo potenciales, las razones de riesgo asociadas con los resultados se estimarán utilizando modelos de Cox.

La especificidad y la sensibilidad del CSCT se evaluarán en comparación con una prueba cognitiva completa (estándar de oro)

Este proyecto involucrará al departamento de Neurología y al departamento de Radioterapia en el Hospital Universitario Pitié Salpétrière y en el Instituto Paul Strauss