Studie av neurologisk komplikation efter strålbehandling för höggradigt glioblastom (EPIBRAINRAD)

Sammanhang Överlevnadstiden och antalet långtidsöverlevande efter strålbehandling hos hjärncancerpatienter har ökat under de senaste decennierna. Därför får ämnet för sent fördröjda neurotoxiska effekter av denna terapi mer och mer betydelse. Bland dessa biverkningar är den huvudsakliga och vanligaste leukoencefalopatin, en diffus och progressiv skada på den vita substansen som kännetecknas av myelinförlust, förlust av axoner och vaskulära lesioner. Bedömningen av incidensfrekvensen, liksom förekomsttiden, baseras på retrospektiva studier med lågt antal patienter, men tycks nå 30 till 50 % av patienterna enligt uppföljningen. Risken tycks öka under de första två åren efter strålbehandlingen, men kvarstår i årtionden.

Någon fullständig karakterisering av denna kognitiva funktionsnedsättning har ännu inte gjorts på grund av avgörande avvikelser i de neuropsykologiska bedömningar som användes (nämligen saknas bedömning före behandling), vid uppföljning av patienter och i den tillämpade behandlingen. Men baserat på tidigare studier kan man säga att korttidsminnet och frontalfunktionerna främst påverkas och livskvaliteten är synnerligen försämrad. Bestrålningsscheman, särskilt höga doser och stor bestrålad volym, har identifierats som riskfaktorer för leukoencefalopati. Men trots modifierade protokoll som tenderade att begränsa risken, tyder den kvarvarande förekomsten av sjukdomen på ett stort beroende av individuella riskfaktorer, som fortfarande är dåligt kända och gör den individuella känsligheten för att utveckla dessa sekundära effekter oförutsägbar. Andra faktorer som kardiovaskulära faktorer, rökning, hög ålder och kombinerad radiokemoterapi är också kopplade till leukoencefalopati, även om endast ett fåtal av dessa samband har bevisats i stora studier. Dessutom kan vissa specifika biomarkörer slutföra kliniska undersökningar för att förutsäga risken för kognitiv funktionsnedsättning hos dessa patienter. Flera biomarkörer kan vara av intresse:

Proteinet S-100B är ett protein som syntetiseras huvudsakligen av gliaceller och celler från Schwann. Det är ett intracellulärt protein som reglerar den cytosoliska tillgängligheten av kalcium. Dess koncentration är 30-100 gånger uppfostrad i hjärnvävnaden som i andra vävnader. Dess plasmahalveringstid är 1 timme, elimineringen sker via njurarna. Så proteinet S-100B är en markör för traumatisk hjärnskada, vissa neurodegenerativa störningar och maligna gliom. Doseringen kanske så realiserad i serum och urin.

• Växande bevis implicerar oxidativ/nitrativ skada i patogenesen av neurodegenerativa störningar. Efterföljande studier har genomförts som visar att specifika isoprostaner (iPs)-nivåer är förhöjda i urin och blod hos patienter med Alzheimers sjukdom och att dessa värden korrelerar med minnesstörningar. Detta tyder på att iPs är användbara biomarkörer vid neurologiska sjukdomar. Deras nivåer kunde mätas i urin och plasma hos patienter.
• Homocystein är en svavelhaltig aminosyra som härrör från metabolismen av metionin. Högre nivåer av homocystein associerades med sämre minnesprestanda hos en stor grupp äldre försökspersoner. Även om homocystein inte är ett diagnostiskt test, kan det representera en modifierbar riskfaktor för demens.

Att lyfta fram neuropsykologiska störningar även i ett tidigt skede kräver en tillförlitlig och reproducerbar bedömning av patientens kognitiva tillstånd. En omfattande neuropsykologisk bedömning tar dock flera timmar och en kvalificerad personal, vilket gör den svår att implementera i den konventionella patientövervakningen. Användningen av ett enkelt och snabbt verktyg för att upptäcka kognitiv funktionsnedsättning skulle hjälpa till att utveckla ett systematiskt tillvägagångssätt för screening av dessa störningar. Ett datoriserat neuropsykologiskt standardiserat test (Computerized Cognitive Speed ​​Test - CSCT) som bedömer bearbetningshastigheten för information, uppmärksamhet och arbetsminne har validerats hos patienter med multipel skleros jämfört med friska frivilliga. CSCT upptäcker snabbt patienter med kognitiv funktionsnedsättning, som sedan skulle kunna testas med mer kompletta tester. Det kan utföras av personer utan neuropsykologisk utbildning och testtiden är mindre än 2 minuter.

Denna studie kommer att möjliggöra en bättre förståelse av effekten av kognitiva följdsjukdomar hos patienter som behandlas för gliom med nuvarande standardbehandlingar, inklusive strålning. Valideringen av ett nytt screeningtest, CSCT, för denna sjukdom kommer så småningom att upptäcka tidigare dessa effekter och eventuellt initiera behandling innan lesionerna är för avancerade. Möjligheten att implementera CSCT i "rutinmässig" praxis för alla patienter som behandlas med hjärnstrålning kommer att testas.

• Mål och metod För att få ytterligare insikt i den strålningsinducerade leukoencefalopatin är syftet med detta projekt att studera uppkomsten och utvecklingen av leukoencefalopati i en 3-årig prospektiv kohort av patienter som genomgått cerebral strålbehandling för gliom (stadium 3-4) , genom att använda specifika kognitiva test, MRI-skanningar av hjärnan och prediktiva biomarkörer för kognitiva försämringar.

Huvudmål:

- Att utgöra en prospektiv kohort av patienter som behandlas för gliom (stadium 3-4) med strålbehandling för att uppskatta incidensfrekvens och förekomsttid av leukoencefalopati i slutet av uppföljningen (3 år efter första inkluderingen).

Sekundära mål:

• Att validera CSCT- Computerized Speed ​​Cognitive Test för att upptäcka tidig kognitiv funktionsnedsättning i denna patientpopulation jämfört med kompletta kognitiva test
• Beräkna exakt den dos som de olika anatomiska delarna av hjärnan tar emot
• Att studera sambandet mellan risken för leukoencefalopati och den erhållna dosen till hjärnan
• Att analysera de prognostiska riskfaktorerna för leukoencefalopati (antingen kopplade till strålbehandling eller till patienternas kliniska tillstånd) bland patienter med gliom (stadium 3-4)
• Att föreslå och testa några biomarkörer som prediktiva faktorer för kognitiv funktionsnedsättning
• Att studera de radiologiska förändringarna på MRT i samband med neurologiska avvikelser
• Att bygga en biologisk samling för patienter som behandlas på Pitié Salpêtrière-sjukhuset

Patienter med diagnosen gliom (stadium 3-4) som behandlas med strålbehandling på 2 sjukhus (Hospital Pitié Salpêtrière, Paris och Institut Paul Strauss, Strasbourg) kommer att vara berättigade till studien.

Med hänsyn till att cirka 100 patienter med gliom behandlas varje år på den onkologiska avdelningen för strålning på Pitié Salpêtrière-sjukhuset och 50 på Paul Strauss-institutet, kommer inkluderingen av 200 patienter att ta cirka 2 år. Med tanke på att överlevnaden för dessa patienter är ganska kort, median på 2 år för gliom 3-4, kommer fullständig uppföljning att finnas tillgänglig för majoriteten av de högsta gliomstadierna, de som är mest benägna att utveckla leukoencefalopati.

Studien kommer huvudsakligen att vara observationell med en uppföljning av patienter baserad på klassisk övervakning. Den enda ytterligare information som samlas in kommer från ett CSCT-test, ett mycket enkelt och snabbt test (90 sekunder) för att identifiera mild kognitiv dysfunktion. En detaljerad neurologisk bedömning av en neuropsykolog kommer att utföras före strålbehandling, 12 och 36 månader efter strålbehandling och vid avvikelser i CSCT.

Metodik

• Studiedesign: Observationell prospektiv kohort på 200 patienter, som kommer att följas var 2-3 månad under en period av 3 år efter inskrivningen.
• Behörighet:

Studiepopulation: Patienter som genomgår strålbehandling i hjärnan för gliom (stadium 3 till 4) mellan april 2015 och april 2017 på Mazarin Radiotherapy Department, Pitié-Salpêtrière University Hospital och i Paul Strauss Institute, Strasbourg.

Innan strålbehandlingen:

• Beskrivning av cancern: histologisk typ, datum för diagnos, behandling av cancern: typ av operation (total eller partiell resektion), kemoterapi, etc...
• Planeringsprotokollet för strålbehandling: typ av strålbehandling (strålbehandling av hela hjärnan, stereotaktisk strålbehandling), totala och fraktionerade doser,
• Resultaten av CSCT-testet och av de detaljerade neuropsykologiska testerna före behandling Samsjukligheter kommer att samlas in från medicinska journaler: högt blodtryck, diabetes, rökvanor, hjärt-kärlsjukdomar, etc...

Efter strålbehandling, varannan till var tredje månad:

Under rutinkonsultationer med neuroonkologer kommer följande information att samlas in:

• Klinisk undersökning: hjärnans egenskaper: intrakraniellt högt tryck, progressivt fokalt neurologiskt underskott, epilepsi... och toxicitetsegenskaper: varningssymtom (amnesi, dysexekutiv störning, gångbesvär, urinvägsdysfunktion)
• MRT-skanning av hjärnan: tumöregenskaper: progression, stabilitet, respons och toxicitetsegenskaper
• Resultat av CSCT-testet

Ytterligare data kommer att samlas in:

• Neurokognitiva testresultat utförda under en dedikerad konsultation med neuropsykolog: före strålbehandlingen och 12 och 36 månader efter strålbehandlingen

• Blodprover: före strålbehandlingen och 12 och 36 månader efter strålbehandlingen Vid onormala resultat vid 2 på varandra följande CSCT-tester (-1,5 standardavvikelse (SD) för förlust) med undantag för återfall vid MRT, kommer ytterligare kognitiva tester att utföras under en dedikerad konsultation med neuropsykolog. I slutet av uppföljningen kommer den vitala statusen för de förlorade till uppföljningspatienter att bedömas genom det nationella registret för identifiering av fysiska personer (RNIPP).

  • Resultat:

Primärt utfall Kognitiv dysfunktion på grund av leukoencefalopati definierad av både onormala resultat vid CSCT-testet (bekräftat av ett fullständigt kognitivt test) och en MRT-skanning av hjärnan (uteslutning av hjärntumörrecidiv).

Sekundära resultat

• Total död
• Död associerad med leukoencefalopati eller kognitiv dysfunktion ● Dataanalys: I denna longitudinella studie kommer metoder för överlevnadsanalys att tillämpas. Tidpunkt för förekomst av leukoencefalopati och incidensfrekvens vid olika uppföljningstider (månad 6, 12, 18 och 36) kommer att beaktas. Kaplan-Meier-estimatorn kommer att användas för att uppskatta den leukoencefalopatifria överlevnadsfunktionen. För potentiella riskfaktorer kommer riskkvoter associerade med utfall att uppskattas med hjälp av Cox-modeller.

Specificitet och känslighet för CSCT kommer att bedömas i jämförelse med komplett kognitivt test (guldstandard)

Detta projekt kommer att involvera neurologiska avdelningen och strålterapiavdelningen på Pitié Salpétrière University Hospital och Paul Strauss Institute