Studie neurologických komplikací po radioterapii pro glioblastom vysokého stupně (EPIBRAINRAD)

Kontext Doba přežití a počet dlouhodobě přežívajících po radioterapii u pacientů s rakovinou mozku se v posledních desetiletích zvýšily. Téma pozdních neurotoxických účinků této terapie proto nabývá na významu. Z těchto vedlejších účinků je hlavním a nejčastějším leukoencefalopatie, difúzní a progresivní poškození bílé hmoty, charakterizované ztrátou myelinu, ztrátou axonů a vaskulárními lézemi. Hodnocení četnosti výskytu, stejně jako doba výskytu, je založeno na retrospektivních studiích s nízkým počtem pacientů, ale zdá se, že podle sledování dosahuje 30 až 50 % pacientů. Riziko se zdá být zvýšené během prvních dvou let po radioterapii, ale přetrvává po celá desetiletí.

Dosud nebyla provedena úplná charakterizace této kognitivní poruchy kvůli zásadním nesrovnalostem v použitých neuropsychologických hodnoceních (zejména chybějící hodnocení před léčbou), ve sledování pacientů a v aplikované léčbě. Na základě předchozích studií však lze říci, že je postižena především krátkodobá paměť a frontální funkce a výrazně je narušena kvalita života. Jako rizikové faktory leukoencefalopatie byly identifikovány ozařovací schémata, zejména vysoké dávky a velký ozařovaný objem. Navzdory upraveným protokolům, které směřovaly k omezení rizika, však zbývající výskyt onemocnění naznačuje vysokou závislost na jednotlivých rizikových faktorech, které jsou stále málo známé a činí individuální citlivost na rozvoj těchto sekundárních účinků nepředvídatelnou. S leukoencefalopatií jsou spojeny i další faktory, jako jsou kardiovaskulární faktory, kouření, stáří a kombinovaná radiochemoterapie, i když jen několik z těchto souvislostí bylo prokázáno ve velkých studiích. Některé specifické biomarkery by navíc mohly dokončit klinická vyšetření k předpovědi rizika kognitivní poruchy u těchto pacientů. Některé biomarkery by mohly být zajímavé:

Protein S-100B je protein syntetizovaný převážně gliovými buňkami a Schwannovými buňkami. Je to intracelulární protein regulující cytosolickou dostupnost vápníku. Jeho koncentrace je 30-100krát vychována v mozkové tkáni než v ostatních tkáních. Jeho plazmatický poločas je 1 hodina, jeho eliminace je renální. Protein S-100B je tedy markerem traumatického poškození mozku, některých neurodegenerativních poruch a maligních gliomů. Dávkování může být tak realizováno v séru a moči.

• Rostoucí důkazy implikují oxidativní/nitrační poškození v patogenezi neurodegenerativních poruch. Následné studie ukázaly, že hladiny specifických isoprostanů (iPs) jsou zvýšené v moči a krvi pacientů s Alzheimerovou chorobou a že tyto hodnoty korelují s poruchami paměti. To naznačuje, že iP jsou užitečné biomarkery u neurologických onemocnění. Jejich hladiny bylo možné měřit v moči a plazmě pacientů.
• Homocystein je aminokyselina obsahující síru, která pochází z metabolismu methioninu. Vyšší hladiny homocysteinu byly spojeny s horší výkonností paměti u velké skupiny starších subjektů. Zatímco homocystein není diagnostickým testem, může představovat modifikovatelný rizikový faktor pro demenci.

Zvýraznění neuropsychologických poruch, a to i v raném stádiu, vyžaduje spolehlivé a reprodukovatelné posouzení kognitivního stavu pacienta. Komplexní neuropsychologické vyšetření však zabere několik hodin a kvalifikovaný personál, což ztěžuje implementaci do konvenčního monitorování pacienta. Použití jednoduchého a rychlého nástroje k detekci kognitivních poruch by pomohlo vyvinout systematický přístup ke screeningu těchto poruch. Detekční počítačový neuropsychologický standardizovaný test (Computerized Cognitive Speed ​​Test - CSCT) hodnotící rychlost zpracování informací, pozornost a pracovní paměť byl ověřen u pacientů s roztroušenou sklerózou ve srovnání se zdravými dobrovolníky. CSCT rychle detekuje pacienty s kognitivní poruchou, kteří by pak mohli být testováni pomocí úplnějších testů. Mohou ji provádět lidé bez neuropsychologického výcviku a doba testování je kratší než 2 minuty.

Tato studie umožní lépe porozumět dopadu kognitivních následků u pacientů léčených pro gliom současnou standardní léčbou, včetně ozařování. Validace nového screeningového testu, CSCT, u tohoto onemocnění nakonec odhalí tyto účinky dříve a možná zahájí léčbu dříve, než budou léze příliš pokročilé. Bude testována proveditelnost implementace CSCT do „rutinní“ praxe u všech pacientů léčených mozkovou radioterapií.

• Cíle a metodika Cílem tohoto projektu je prohloubit pohled na radiaci indukovanou leukoencefalopatii a studovat počátek a vývoj leukoencefalopatie u 3leté prospektivní kohorty pacientů, kteří podstoupili cerebrální radioterapii pro gliom (stadium 3-4). pomocí specifických kognitivních testů, MRI skenů mozku a prediktivních biomarkerů kognitivních poruch.

Primární cíl:

- Sestavit prospektivní kohortu pacientů léčených pro gliom (stadium 3-4) radioterapií za účelem odhadu míry výskytu a doby výskytu leukoencefalopatie na konci sledování (3 roky po prvním zařazení).

Sekundární cíle:

• Ověřit CSCT – počítačový kognitivní test rychlosti k detekci časného kognitivního poškození u této populace pacientů ve srovnání s kompletními kognitivními testy
• Přesně odhadněte dávku, kterou obdrží různé anatomické části mozku
• Studovat vztah mezi rizikem leukoencefalopatie a přijatou dávkou do mozku
• Analyzovat prognostické rizikové faktory leukoencefalopatie (buď spojené s radiační léčbou nebo s klinickým stavem pacientů) u pacientů s gliomem (stadium 3-4)
• Navrhnout a otestovat některé biomarkery jako prediktivní faktory kognitivní poruchy
• Studovat radiologické změny na MRI spojené s neurologickými abnormalitami
• Vybudovat biologickou sbírku pro pacienty léčené v nemocnici Pitié Salpêtrière

Do studie budou vhodní pacienti s diagnózou gliomu (stádium 3-4) léčení radioterapií ve 2 nemocnicích (Nemocnice Pitié Salpêtrière, Paříž a Institut Paul Strauss, Strasbourg).

Vezmeme-li v úvahu, že na radiačním onkologickém oddělení nemocnice Pitié Salpêtrière je ročně léčeno asi 100 pacientů s gliomem a 50 v Institutu Paula Strausse, bude zařazení 200 pacientů trvat asi 2 roky. Vzhledem k tomu, že přežití těchto pacientů je poměrně krátké, medián 2 roky pro gliom 3-4, bude k dispozici kompletní sledování pro většinu nejvyšších stadií gliomu, tedy těch, u kterých je největší pravděpodobnost rozvoje leukoencefalopatie.

Studie bude převážně observační se sledováním pacientů na základě klasického monitorování. Jediné další shromážděné informace budou pocházet z CSCT testu, velmi jednoduchého a rychlého testu (90 sekund) k identifikaci mírné kognitivní dysfunkce. Před radioterapií, 12 a 36 měsíců po radioterapii a v případě abnormalit CSCT bude provedeno podrobné neurologické vyšetření neuropsychologem.

Metodologie

• Uspořádání studie: Observační prospektivní kohorta 200 pacientů, kteří budou sledováni každé 2-3 měsíce po dobu 3 let po zařazení.
• Způsobilost:

Studovaná populace: Pacienti podstupující radioterapii mozku pro gliom (3. až 4. stadium) mezi dubnem 2015 a dubnem 2017 na Mazarinově radioterapeutickém oddělení, Univerzitní nemocnice Pitié-Salpêtrière a v Institutu Paula Strausse, Štrasburk.

Před radioterapií:

• Popis rakoviny: histologický typ, datum diagnózy, léčba rakoviny: typ operace (totální nebo částečná resekce), chemoterapie atd…
• Záznam plánování radioterapie: typ radioterapie (celomozková radioterapie, stereotaktická radioterapie), celkové a dílčí podané dávky,
• Výsledky CSCT testu a podrobných neuropsychologických testů před léčbou Komorbidity budou shromážděny z lékařských záznamů: hypertenze, cukrovka, kouření, kardiovaskulární onemocnění atd…

Po radioterapii každé 2-3 měsíce:

Během rutinních konzultací s neuroonkology budou shromážděny následující informace:

• Klinické vyšetření: mozkové rysy: intrakraniální vysoký tlak, progresivní fokální neurologický deficit, epilepsie… a toxické vlastnosti: bdělé příznaky (amnézie, dysexekutivní poruchy, potíže s chůzí, močové dysfunkce)
• MRI sken mozku: vlastnosti nádoru: progrese, stabilita, reakce a vlastnosti toxicity
• Výsledky testu CSCT

Budou shromažďovány další údaje:

• Výsledky neurokognitivních testů provedených během specializované konzultace s neuropsychologem: před radioterapií a 12 a 36 měsíců po radioterapii

• Odběry krve: před radioterapií a 12 a 36 měsíců po radioterapii V případě abnormálních výsledků při 2 po sobě jdoucích CSCT testech (-1,5 směrodatná odchylka (SD) ztráty) s vyloučením relapsu na MRI budou během MR provedeny další kognitivní testy. specializovaná konzultace s neuropsychologem. Na konci sledování bude vitální stav ztracených pacientů posouzen prostřednictvím Národního registru pro identifikaci fyzických osob (RNIPP).

  • výsledky:

Primární výsledek Kognitivní dysfunkce způsobená leukoencefalopatií definovaná jak abnormálními výsledky testu CSCT (potvrzeným kompletním kognitivním testem), tak vyšetřením mozku pomocí MRI (vyloučení relapsu mozkového nádoru).

Sekundární výsledky

• Celková smrt
• Smrt spojená s leukoencefalopatií nebo kognitivní dysfunkcí ● Analýza dat: V této longitudinální studii budou použity metody analýzy přežití. Bude zvážena doba výskytu leukoencefalopatie a četnost výskytu v různých časových bodech sledování (6., 12., 18. a 36. měsíc). K odhadu funkce přežití bez leukoencefalopatie bude použit Kaplan-Meierův estimátor. U potenciálních rizikových faktorů budou poměry rizik související s výsledky odhadnuty pomocí Coxových modelů.

Specifičnost a senzitivita CSCT bude hodnocena ve srovnání s kompletním kognitivním testem (zlatý standard)

Tento projekt bude zahrnovat neurologické oddělení a oddělení radioterapie ve Fakultní nemocnici Pitié Salpétrière a v Institutu Paula Strausse.