Изучение неврологических осложнений после лучевой терапии глиобластомы высокой степени злокачественности (EPIBRAINRAD)

Контекст Время выживания и число выживших после лучевой терапии у пациентов с раком головного мозга увеличились за последние десятилетия. Поэтому тема отсроченных нейротоксических эффектов этой терапии приобретает все большее значение. Среди этих побочных эффектов основным и наиболее частым является лейкоэнцефалопатия, диффузное и прогрессирующее поражение белого вещества, характеризующееся потерей миелина, потерей аксонов и поражением сосудов. Оценка уровня заболеваемости, а также времени возникновения основана на ретроспективных исследованиях с небольшим числом пациентов, но, по-видимому, достигает от 30 до 50% пациентов в соответствии с последующим наблюдением. Риск, по-видимому, увеличивается в течение первых двух лет после лучевой терапии, но сохраняется в течение десятилетий.

Полная характеристика этого когнитивного нарушения еще не сделана из-за существенных расхождений в используемых нейропсихологических оценках (а именно, отсутствие оценки до лечения), в последующем наблюдении за пациентами и в применяемом лечении. Однако, основываясь на предыдущих исследованиях, можно сказать, что в основном поражаются краткосрочная память и лобные функции, а качество жизни значительно ухудшается. Схемы облучения, в частности высокие дозы и большой облучаемый объем, были идентифицированы как факторы риска лейкоэнцефалопатии. Однако, несмотря на модифицированные протоколы, которые, как правило, ограничивали риск, сохраняющиеся случаи заболевания предполагают высокую зависимость от индивидуальных факторов риска, которые до сих пор плохо известны и делают индивидуальную чувствительность к развитию этих вторичных эффектов непредсказуемой. Другие факторы, такие как сердечно-сосудистые факторы, курение, пожилой возраст и комбинированная радиохимиотерапия, также связаны с лейкоэнцефалопатией, хотя лишь немногие из этих ассоциаций были доказаны в крупных исследованиях. Более того, некоторые специфические биомаркеры могут помочь в клиническом обследовании, чтобы предсказать риск когнитивных нарушений у этих пациентов. Интерес могут представлять несколько биомаркеров:

Белок S-100B представляет собой белок, синтезируемый в основном глиальными клетками и клетками Шванна. Это внутриклеточный белок, регулирующий доступность кальция в цитозоле. Его концентрация в ткани головного мозга в 30-100 раз выше, чем в других тканях. Период полувыведения из плазмы составляет 1 час, выведение осуществляется почками. Так, белок S-100B является маркером черепно-мозговой травмы, некоторых нейродегенеративных заболеваний и злокачественных глиом. Дозировка может быть реализована в сыворотке и моче.

• Растет количество данных, свидетельствующих о том, что окислительное/нитративное повреждение играет роль в патогенезе нейродегенеративных заболеваний. Последующие исследования показали, что уровни специфических изопростанов (ИП) повышены в моче и крови пациентов с болезнью Альцгеймера и что эти значения коррелируют с нарушениями памяти. Это говорит о том, что iPs являются полезными биомаркерами при неврологических заболеваниях. Их уровни можно было измерить в моче и плазме пациентов.
• Гомоцистеин — серосодержащая аминокислота, образующаяся в результате метаболизма метионина. Более высокие уровни гомоцистеина были связаны с ухудшением памяти у большой группы пожилых людей. Хотя гомоцистеин не является диагностическим тестом, он может представлять собой модифицируемый фактор риска деменции.

Выявление нервно-психических расстройств, в том числе на ранней стадии, требует достоверной и воспроизводимой оценки когнитивного состояния пациента. Однако комплексная нейропсихологическая оценка требует нескольких часов и квалифицированного персонала, что затрудняет ее осуществление при обычном наблюдении за больным. Использование простого и быстрого инструмента для выявления когнитивных нарушений поможет разработать систематический подход к скринингу этих расстройств. Детективный компьютеризированный нейропсихологический стандартизированный тест (Computerized Cognitive Speed ​​Test - CSCT), оценивающий скорость обработки информации, внимание и рабочую память, был валидирован у больных рассеянным склерозом по сравнению со здоровыми добровольцами. CSCT быстро выявляет пациентов с когнитивными нарушениями, которых затем можно протестировать с помощью более полных тестов. Его могут проводить люди без нейропсихологической подготовки, а время тестирования составляет менее 2 минут.

Это исследование позволит лучше понять влияние когнитивных последствий у пациентов, получавших лечение глиомы современными стандартными методами лечения, включая облучение. Валидация нового скринингового теста, CSCT, при этом заболевании в конечном итоге позволит выявить эти эффекты на более ранней стадии и, возможно, начать лечение до того, как поражения станут слишком запущенными. Будет проверена возможность внедрения CSCT в «рутинную» практику для всех пациентов, получающих лучевую терапию головного мозга.

• Цели и методология Чтобы получить более полное представление о радиационно-индуцированной лейкоэнцефалопатии, целью этого проекта является изучение начала и развития лейкоэнцефалопатии в 3-летней проспективной когорте пациентов, перенесших церебральную лучевую терапию по поводу глиомы (стадия 3-4). , используя специальные когнитивные тесты, МРТ головного мозга и прогностические биомаркеры когнитивных нарушений.

Основная цель:

- Сформировать проспективную когорту пациентов, получавших лучевую терапию по поводу глиомы (стадия 3-4), для оценки уровня заболеваемости и времени возникновения лейкоэнцефалопатии в конце наблюдения (через 3 года после первого включения).

Второстепенные цели:

• Подтвердить CSCT-компьютеризированный когнитивный тест на скорость для выявления ранних когнитивных нарушений в этой популяции пациентов по сравнению с полными когнитивными тестами.
• Точно оценить дозу, полученную различными анатомическими частями мозга.
• Изучить связь между риском развития лейкоэнцефалопатии и полученной дозой на головной мозг.
• Анализ прогностических факторов риска лейкоэнцефалопатии (как связанной с лучевой терапией, так и с клиническим состоянием пациентов) у пациентов с глиомой (стадия 3-4).
• Предложить и протестировать некоторые биомаркеры в качестве прогностических факторов когнитивных нарушений.
• Изучить рентгенологические изменения на МРТ, связанные с неврологическими отклонениями.
• Создать биологическую коллекцию для пациентов, проходящих лечение в больнице Питье Сальпетриер.

Пациенты с диагнозом глиомы (стадия 3-4), получающие лучевую терапию в 2 больницах (больница Питье Сальпетриер, Париж и Институт Пауля Штрауса, Страсбург), будут иметь право на участие в исследовании.

Принимая во внимание, что ежегодно около 100 пациентов с глиомой лечатся в отделении радиационной онкологии больницы Питье Сальпетриер и 50 — в Институте Пауля Штрауса, включение 200 пациентов займет около 2 лет. Учитывая, что выживаемость этих пациентов довольно короткая, в среднем 2 года для глиомы 3-4, полное наблюдение будет доступно для большинства самых высоких стадий глиомы, у которых наиболее вероятно развитие лейкоэнцефалопатии.

Исследование будет в основном наблюдательным с наблюдением за пациентами на основе классического мониторинга. Единственная дополнительная информация будет получена из теста CSCT, очень простого и быстрого теста (90 секунд) для выявления легкой когнитивной дисфункции. Детальная неврологическая оценка нейропсихологом будет проведена перед лучевой терапией, через 12 и 36 месяцев после лучевой терапии и в случае отклонений CSCT.

Методология

• Дизайн исследования: обсервационная проспективная когорта из 200 пациентов, за которыми будут наблюдать каждые 2-3 месяца в течение 3 лет после включения.
• Право на участие:

Исследуемая группа: пациенты, проходящие лучевую терапию головного мозга по поводу глиомы (стадия 3–4) в период с апреля 2015 года по апрель 2017 года в отделении лучевой терапии Мазарини, университетской больнице Питье-Сальпетриер и в Институте Пауля Штрауса, Страсбург.

Перед лучевой терапией:

• Описание рака: гистологический тип, дата постановки диагноза, лечение рака: тип операции (полная или частичная резекция), химиотерапия и т. д.
• Запись планирования лучевой терапии: тип лучевой терапии (лучевая терапия всего головного мозга, стереотаксическая лучевая терапия), общая и фракционная доставленные дозы,
• Результаты теста CSCT и подробных нейропсихологических тестов перед началом лечения Сопутствующие заболевания будут собраны из медицинских карт: гипертония, диабет, курение, сердечно-сосудистые заболевания и т. д.

После лучевой терапии каждые 2-3 месяца:

Во время плановых консультаций с нейроонкологами будет собираться следующая информация:

• Клиническое обследование: особенности головного мозга: внутричерепное высокое давление, прогрессирующий очаговый неврологический дефицит, эпилепсия… и признаки токсичности: тревожные симптомы (амнезия, нарушение исполнительной функции, нарушения походки, нарушение мочеиспускания)
• МРТ головного мозга: особенности опухоли: особенности прогрессирования, стабильности, ответа и токсичности
• Результаты теста CSCT

Дополнительные данные будут собираться:

• Результаты нейрокогнитивных тестов, выполненных на специальной консультации нейропсихолога: до лучевой терапии и через 12 и 36 месяцев после лучевой терапии

• Образцы крови: до лучевой терапии и через 12 и 36 месяцев после лучевой терапии. В случае аномальных результатов в 2 последовательных тестах CSCT (-1,5 стандартного отклонения (SD) потери) с исключением рецидива на МРТ, дополнительные когнитивные тесты будут выполнены во время индивидуальная консультация нейропсихолога. По окончании наблюдения жизненный статус выпавших из-под наблюдения пациентов будет оцениваться через Национальный регистр идентификации физических лиц (РНИФП).

  • Результаты:

Первичный результат Когнитивная дисфункция из-за лейкоэнцефалопатии, определяемая как аномальными результатами теста CSCT (подтвержденный полным когнитивным тестом), так и МРТ головного мозга (исключение рецидива опухоли головного мозга).

Вторичные результаты

• Общая смерть
• Смерть, связанная с лейкоэнцефалопатией или когнитивной дисфункцией. ● Анализ данных. В этом лонгитюдном исследовании будут применяться методы анализа выживаемости. Будет учитываться время возникновения лейкоэнцефалопатии и показатели заболеваемости в различные моменты времени наблюдения (6, 12, 18 и 36 месяцев). Оценщик Каплана-Мейера будет использоваться для оценки функции выживания без лейкоэнцефалопатии. Для потенциальных факторов риска коэффициенты риска, связанные с исходами, будут оцениваться с использованием моделей Кокса.

Специфичность и чувствительность CSCT будут оцениваться по сравнению с полным когнитивным тестом (золотой стандарт).

В этом проекте будут задействованы отделение неврологии и отделение лучевой терапии Университетской больницы Питье Сальпетриер и Института Пауля Штрауса.