Estudo das Complicações Neurológicas Após Radioterapia para Glioblastoma de Alto Grau (EPIBRAINRAD)

Contexto O tempo de sobrevida e o número de sobreviventes prolongados após radioterapia em pacientes com câncer cerebral aumentaram nas últimas décadas. Portanto, o tema dos efeitos neurotóxicos tardios dessa terapia ganha cada vez mais importância. Dentre esses efeitos colaterais, o principal e mais frequente é a leucoencefalopatia, uma lesão difusa e progressiva da substância branca caracterizada por perda de mielina, perda de axônios e lesões vasculares. A avaliação da taxa de incidência, assim como o tempo de ocorrência, é baseada em estudos retrospectivos com baixo número de pacientes, mas parece atingir 30 a 50% dos pacientes de acordo com o seguimento. O risco parece aumentar durante os primeiros dois anos após a radioterapia, mas persiste por décadas.

Ainda não foi feita uma caracterização completa desta alteração cognitiva devido a discrepâncias cruciais nas avaliações neuropsicológicas utilizadas (nomeadamente a falta de avaliação pré-tratamento), no acompanhamento dos doentes e no tratamento aplicado. No entanto, com base em estudos anteriores, pode-se dizer que a memória de curto prazo e as funções frontais são afetadas principalmente e a qualidade de vida é extremamente prejudicada. Esquemas de irradiação, em particular altas doses e grandes volumes irradiados, foram identificados como fatores de risco de leucoencefalopatia. No entanto, apesar de protocolos modificados que tendiam a limitar o risco, a persistência da doença sugere uma elevada dependência de fatores de risco individuais, ainda pouco conhecidos e que tornam imprevisível a sensibilidade individual para desenvolver estes efeitos secundários. Outros fatores, como fatores cardiovasculares, tabagismo, velhice e radioquimioterapia combinada, também estão ligados à leucoencefalopatia, embora apenas algumas dessas associações tenham sido comprovadas em grandes estudos. Além disso, alguns biomarcadores específicos podem completar exames clínicos para prever o risco de comprometimento cognitivo nesses pacientes. Vários biomarcadores podem ser de interesse:

A proteína S-100B é uma proteína sintetizada principalmente por células gliais e células de Schwann. É uma proteína intracelular que regula a disponibilidade citosólica de cálcio. Sua concentração é 30-100 vezes maior no tecido cerebral que nos outros tecidos. Sua meia-vida plasmática é de 1 hora, sua eliminação é renal. Assim, a proteína S-100B é um marcador de lesão cerebral traumática, certas doenças neurodegenerativas e gliomas malignos. A dosagem pode ser assim realizada em soro e urina.

• Evidências crescentes implicam dano oxidativo/nitrativo na patogênese de distúrbios neurodegenerativos. Estudos subsequentes foram realizados mostrando que os níveis específicos de isoprostanos (iPs) são elevados na urina e no sangue de pacientes com doença de Alzheimer e que esses valores se correlacionam com deficiências de memória. Isso sugere que os iPs são biomarcadores úteis em doenças neurológicas. Seus níveis podem ser medidos na urina e no plasma dos pacientes.
• A homocisteína é um aminoácido contendo enxofre, derivado do metabolismo da metionina. Níveis mais altos de homocisteína foram associados a pior desempenho de memória em um grande grupo de indivíduos mais velhos. Embora a homocisteína não seja um teste diagnóstico, ela pode representar um fator de risco modificável para demência.

Destacar distúrbios neuropsicológicos, inclusive em um estágio inicial, requer uma avaliação confiável e reprodutível do estado cognitivo do paciente. No entanto, uma avaliação neuropsicológica abrangente leva várias horas e uma equipe qualificada, dificultando sua implementação no acompanhamento convencional do paciente. O uso de uma ferramenta simples e rápida para detectar comprometimento cognitivo ajudaria a desenvolver uma abordagem sistemática para rastrear esses distúrbios. Um teste padronizado neuropsicológico computadorizado de detecção (Computerized Cognitive Speed ​​Test - CSCT) avaliando a velocidade de processamento da informação, atenção e memória de trabalho foi validado em pacientes com esclerose múltipla em comparação com voluntários saudáveis. O CSCT detecta rapidamente pacientes com comprometimento cognitivo, que podem ser testados com testes mais completos. Pode ser realizado por pessoas sem formação em neuropsicologia e o tempo de teste é inferior a 2 minutos.

Este estudo permitirá uma melhor compreensão do impacto das sequelas cognitivas em pacientes tratados para glioma com tratamentos padrão atuais, incluindo radiação. A validação de um novo teste de triagem, o CSCT, nesta doença acabará por detectar precocemente esses efeitos e possivelmente iniciar o tratamento antes que as lesões estejam muito avançadas. Será testada a viabilidade da implementação do CSCT na prática "rotineira" para todos os pacientes tratados com radioterapia cerebral.

• Objetivos e metodologia Para obter mais informações sobre a leucoencefalopatia induzida por radiação, o objetivo deste projeto é estudar o início e a evolução da leucoencefalopatia em uma coorte prospectiva de 3 anos de pacientes submetidos a radioterapia cerebral para glioma (estágio 3-4) , usando testes cognitivos específicos, exames de ressonância magnética do cérebro e biomarcadores preditivos de deficiências cognitivas.

Objetivo primário:

- Constituir uma coorte prospectiva de pacientes tratados para glioma (estágio 3-4) com radioterapia para estimar a taxa de incidência e o tempo de ocorrência da leucoencefalopatia ao final do seguimento (3 anos após a primeira inclusão).

Objetivos secundários:

• Validar o CSCT- Teste Cognitivo de Velocidade Computadorizado para detectar comprometimento cognitivo precoce nessa população de pacientes em comparação com testes cognitivos completos
• Estimar com precisão a dose recebida pelas diferentes partes anatômicas do cérebro
• Estudar a relação entre o risco de leucoencefalopatia e a dose recebida no cérebro
• Analisar os fatores de risco prognósticos de leucoencefalopatia (ligados ao tratamento com radiação ou às condições clínicas dos pacientes) entre pacientes com glioma (estágio 3-4)
• Propor e testar alguns biomarcadores como fatores preditivos de comprometimento cognitivo
• Estudar as alterações radiológicas na ressonância magnética associadas a anormalidades neurológicas
• Construir uma coleção biológica para pacientes atendidos no Hospital Pitié Salpêtrière

Pacientes com diagnóstico de glioma (estágio 3-4) tratados com radioterapia em 2 hospitais (Hospital Pitié Salpêtrière, Paris e Institut Paul Strauss, Strasbourg) serão elegíveis para o estudo.

Tendo em conta que cerca de 100 doentes com glioma são tratados todos os anos no departamento de Radiação Oncológica do Hospital Pitié Salpêtrière e 50 no Instituto Paul Strauss, a inclusão de 200 doentes demorará cerca de 2 anos. Considerando que a sobrevida desses pacientes é bastante curta, mediana de 2 anos para glioma 3-4, o acompanhamento completo estará disponível para a maioria dos estágios mais altos do glioma, aqueles com maior probabilidade de desenvolver leucoencefalopatia.

O estudo será principalmente observacional com acompanhamento dos pacientes baseado no monitoramento clássico. A única informação adicional coletada virá de um teste CSCT, um teste muito simples e rápido (90 segundos) para identificar disfunção cognitiva leve. Uma avaliação neurológica detalhada por um neuropsicólogo será realizada antes da radioterapia, aos 12 e 36 meses após a radioterapia e em caso de anormalidades do CSCT.

Metodologia

• Desenho do estudo: Coorte prospectiva observacional de 200 pacientes, que serão acompanhados a cada 2-3 meses por um período de 3 anos após a inscrição.
• Elegibilidade:

População do estudo: Pacientes submetidos à radioterapia cerebral para glioma (estágio 3 a 4) entre abril de 2015 e abril de 2017 no Departamento de Radioterapia de Mazarin, Hospital Universitário Pitié-Salpêtrière e no Instituto Paul Strauss, Estrasburgo.

Antes da radioterapia:

• Descrição do câncer: tipo histológico, data do diagnóstico, tratamento do câncer: tipo de cirurgia (ressecção total ou parcial), quimioterapia, etc…
• O registro do planejamento da radioterapia: tipo de radioterapia (radioterapia cerebral total, radioterapia estereotáxica), doses administradas totais e fracionadas,
• Resultados do teste CSCT e dos testes neuropsicológicos detalhados antes do tratamento As comorbidades serão coletadas dos registros médicos: hipertensão, diabetes, tabagismo, doenças cardiovasculares, etc…

Após a radioterapia, a cada 2-3 meses:

Durante as consultas de rotina com neuro-oncologistas, serão recolhidas as seguintes informações:

• Exame clínico: características cerebrais: pressão alta intracraniana, déficit neurológico focal progressivo, epilepsia… e características de toxicidade: sintomas de alerta (amnésia, distúrbios disexecutivos, problemas de marcha, disfunção urinária)
• Varredura de ressonância magnética do cérebro: características do tumor: características de progressão, estabilidade, resposta e toxicidade
• Resultados do teste CSCT

Dados adicionais serão coletados:

• Resultados de testes neurocognitivos realizados em consulta dedicada com neuropsicólogo: antes da radioterapia e 12 e 36 meses após a radioterapia

• Amostras de sangue: antes da radioterapia e 12 e 36 meses após a radioterapia Em caso de resultados anormais em 2 testes consecutivos de CSCT (-1,5 desvio padrão (DP) de perda) com exclusão de recidiva na ressonância magnética, testes cognitivos adicionais serão realizados durante uma consulta dedicada com neuropsicólogo. Ao final do acompanhamento, será avaliado o estado vital dos pacientes perdidos de seguimento por meio do Registro Nacional de Identificação de Pessoa Física (RNIPP).

  • Resultados:

Resultado primário Disfunção cognitiva devido a leucoencefalopatia definida por resultados anormais no teste CSCT (confirmado por um teste cognitivo completo) e uma ressonância magnética do cérebro (exclusão de recidiva do tumor cerebral).

Resultados secundários

• Morte total
• Morte associada a leucoencefalopatia ou disfunção cognitiva ● Análise dos dados: Neste estudo longitudinal serão aplicados métodos de análise de sobrevivência. O tempo de ocorrência da leucoencefalopatia e as taxas de incidência em diferentes momentos de seguimento (6, 12, 18 e 36 meses) serão considerados. O estimador de Kaplan-Meier será utilizado para estimar a função de sobrevida livre de leucoencefalopatia. Para fatores de risco potenciais, as taxas de risco associadas aos resultados serão estimadas usando modelos de Cox.

A especificidade e a sensibilidade do CSCT serão avaliadas em comparação com o teste cognitivo completo (padrão ouro)

Este projeto envolverá o departamento de Neurologia e o departamento de Radioterapia do Hospital Universitário Pitié Salpétrière e do Instituto Paul Strauss