A magas fokozatú glioblasztóma sugárkezelése utáni neurológiai szövődmények vizsgálata (EPIBRAINRAD)

Kontextus Az elmúlt évtizedekben nőtt az agydaganatos betegek túlélési ideje és a hosszú ideig túlélők száma a sugárkezelést követően. Ezért egyre nagyobb jelentőséget kap a terápia késői neurotoxikus hatásainak témája. Ezen mellékhatások közül a fő és leggyakrabban előforduló leukoencephalopathia, a fehérállomány szétszórt és progresszív károsodása, amelyet myelin veszteség, axonok elvesztése és vaszkuláris elváltozások jellemeznek. Az előfordulási arány értékelése, valamint az előfordulási idő retrospektív vizsgálatokon alapul, alacsony számú beteggel, de úgy tűnik, hogy a követés alapján eléri a betegek 30-50%-át. A kockázat a sugárkezelést követő első két évben nőni látszik, de évtizedekig fennáll.

Ennek a kognitív károsodásnak a teljes jellemzése még nem történt meg az alkalmazott neuropszichológiai értékelések (nevezetesen a kezelés előtti értékelés hiánya), a betegek nyomon követése és az alkalmazott kezelés közötti lényeges eltérések miatt. Korábbi vizsgálatok alapján azonban elmondható, hogy elsősorban a rövid távú memória és a frontális funkciók érintettek, és az életminőség jelentősen romlik. A besugárzási sémákat, különösen a nagy dózisokat és a nagy mennyiségű besugárzott mennyiséget a leukoencephalopathia kockázati tényezőiként azonosították. A kockázatot korlátozni szándékozó módosított protokollok ellenére azonban a betegség fennmaradó előfordulása az egyéni kockázati tényezőktől való nagyfokú függőséget sugallja, amelyek még mindig kevéssé ismertek, és kiszámíthatatlanná teszik az egyéni érzékenységet ezen másodlagos hatások kialakulására. Más tényezők, mint a kardiovaszkuláris tényezők, a dohányzás, az időskor és a kombinált radio-kemoterápia is összefüggenek a leukoencephalopathiával, bár ezek közül csak néhány összefüggést igazoltak nagy vizsgálatok. Ezenkívül egyes specifikus biomarkerek klinikai vizsgálatokat végezhetnek, hogy előre jelezzék a kognitív károsodás kockázatát ezeknél a betegeknél. Számos biomarker érdekes lehet:

Az S-100B fehérje főként gliasejtek és Schwann-sejtek által szintetizált fehérje. Ez egy intracelluláris fehérje, amely szabályozza a kalcium citoszolos hozzáférhetőségét. Koncentrációja 30-100-szor nagyobb az agyszövetben, mint a többi szövetben. Plazma felezési ideje 1 óra, eliminációja vesén keresztül történik. Tehát az S-100B fehérje a traumás agysérülés, bizonyos neurodegeneratív rendellenességek és rosszindulatú gliómák markere. Az adagolás talán így realizálódott a szérumban és a vizeletben.

• Egyre több bizonyíték utal az oxidatív/nitratív károsodásra a neurodegeneratív rendellenességek patogenezisében. Későbbi vizsgálatokat végeztek, amelyek kimutatták, hogy az Alzheimer-kórban szenvedő betegek vizeletében és vérében a specifikus izoprosztánok (iPs) szintje emelkedett, és ezek az értékek korrelálnak a memóriazavarokkal. Ez arra utal, hogy az iP-k hasznos biomarkerek neurológiai betegségekben. Szintjük mérhető volt a betegek vizeletében és plazmájában.
• A homocisztein egy kéntartalmú aminosav, amely a metionin metabolizmusából származik. A magasabb homociszteinszint rosszabb memóriateljesítményhez társult idősebb személyek nagy csoportjában. Bár a homocisztein nem diagnosztikai teszt, a demencia módosítható kockázati tényezője lehet.

A neuropszichológiai rendellenességek – ideértve a korai stádiumot is – kiemelése a páciens kognitív állapotának megbízható és reprodukálható értékelését igényli. Az átfogó neuropszichológiai felmérés azonban több órát vesz igénybe, és szakképzett személyzetet igényel, ami megnehezíti a hagyományos betegmonitorozásban való megvalósítását. Egy egyszerű és gyors eszköz használata a kognitív károsodás kimutatására segítene szisztematikus megközelítés kidolgozásában e rendellenességek szűrésére. Az információfeldolgozási sebességet, a figyelmet és a munkamemóriát értékelő számítógépes neuropszichológiai standardizált kimutatási tesztet (Computerized Cognitive Speed ​​Test – CSCT) validáltak sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél, egészséges önkéntesekkel összehasonlítva. A CSCT gyorsan felismeri a kognitív károsodásban szenvedő betegeket, akiket aztán teljesebb tesztekkel lehetne tesztelni. Neuropszichológiai képzettséggel nem rendelkező személyek is végezhetik, és a tesztelési idő kevesebb, mint 2 perc.

Ez a tanulmány lehetővé teszi a kognitív következmények hatásának jobb megértését azoknál a betegeknél, akiket glióma miatt kezeltek jelenlegi standard kezelésekkel, beleértve a sugárzást is. Egy új szűrővizsgálat, a CSCT validálása ebben a betegségben előbb-utóbb észleli ezeket a hatásokat, és esetleg még azelőtt megkezdi a kezelést, hogy az elváltozások túlságosan előrehaladnának. A CSCT „rutin” gyakorlatban való megvalósításának megvalósíthatóságát minden agyi sugárterápiával kezelt beteg esetében megvizsgálják.

• Célok és módszertan A sugárzás által kiváltott leukoencephalopathiába való további betekintés érdekében a projekt célja a leukoencephalopathia kialakulásának és evolúciójának tanulmányozása glióma miatt agyi sugárkezelésen átesett betegek 3 éves prospektív kohorszában (3-4. stádium). specifikus kognitív tesztek, agy MRI-vizsgálatok és a kognitív károsodások prediktív biomarkerei segítségével.

Az elsődleges célkítűzés:

- A gliomával (3-4. stádium) sugárterápiával kezelt betegek leendő kohorszának összeállítása a leukoencephalopathia előfordulási gyakoriságának és előfordulási idejének becslése érdekében a követés végén (3 évvel az első felvétel után).

Másodlagos célok:

• A CSCT számítógépes sebesség-kognitív teszt validálása a korai kognitív károsodások kimutatására ebben a betegpopulációban a teljes kognitív tesztekkel összehasonlítva
• Pontosan becsülje meg az agy különböző anatómiai részei által kapott dózist
• A leukoencephalopathia kockázata és a kapott agyi dózis közötti összefüggés vizsgálata
• A leukoencephalopathia prognosztikai kockázati tényezőinek elemzése (akár a sugárkezeléssel, akár a betegek klinikai állapotával összefüggésben) gliomában (3-4. stádium) szenvedő betegek körében.
• Néhány biomarker javaslata és tesztelése a kognitív károsodás prediktív tényezőjeként
• A neurológiai rendellenességekhez kapcsolódó radiológiai változások tanulmányozása MRI-n
• Biológiai gyűjtemény építése a Pitié Salpêtrière Kórházban kezelt betegek számára

A gliomában diagnosztizált (3-4. stádiumú) betegek, akiket 2 kórházban (Pitié Salpêtrière kórház, Párizs és Institut Paul Strauss, Strasbourg) sugárterápiával kezeltek, részt vehetnek a vizsgálatban.

Figyelembe véve, hogy évente körülbelül 100 gliomában szenvedő beteget kezelnek a Pitié Salpêtrière Kórház Sugár-onkológiai osztályán és 50-et a Paul Strauss Intézetben, 200 beteg bevonása körülbelül 2 évig tart. Tekintettel arra, hogy ezeknek a betegeknek a túlélési ideje meglehetősen rövid, a 3-4-es gliómánál átlagosan 2 év, a legmagasabb stádiumú glioma stádiumok többségénél teljes követés érhető el, akiknél a legnagyobb valószínűséggel alakul ki leukoencephalopathia.

A vizsgálat főként megfigyeléses lesz, a betegek klasszikus monitorozáson alapuló nyomon követésével. Az egyetlen további összegyűjtött információ egy CSCT tesztből származik, egy nagyon egyszerű és gyors teszt (90 másodperc) az enyhe kognitív diszfunkció azonosítására. A sugárterápia előtt, a sugárkezelés után 12 és 36 hónappal, valamint a CSCT eltérései esetén a neuropszichológus részletes neurológiai vizsgálatot végez.

Módszertan

• A vizsgálat felépítése: 200 betegből álló, leendő megfigyelési kohorsz, akiket 2-3 havonta követnek a felvételt követően 3 évig.
• Jogosultság:

Vizsgálati populáció: Glioma miatt agyi sugárterápián átesett betegek (3-4. stádium) 2015 áprilisa és 2017 áprilisa között a Pitié-Salpêtrière Egyetemi Kórház Mazarin Sugárterápiás Osztályán és a strasbourgi Paul Strauss Intézetben.

A sugárterápia előtt:

• A rák leírása: szövettani típus, diagnózis dátuma, a rák kezelése: műtét típusa (teljes vagy részleges reszekció), kemoterápia stb.
• A sugárterápia tervezési nyilvántartása: a sugárterápia típusa (egész agyi sugárterápia, sztereotaxiás sugárterápia), teljes és részleges kiadott dózisok,
• A CSCT teszt és a kezelés előtti részletes neuropszichológiai tesztek eredményei A társbetegségek az orvosi feljegyzésekből kerülnek összegyűjtésre: magas vérnyomás, cukorbetegség, dohányzási szokások, szív- és érrendszeri betegségek stb.

Sugárkezelés után 2-3 havonta:

A neuroonkológusokkal folytatott rutin konzultációk során a következő információkat gyűjtik össze:

• Klinikai vizsgálat: agyi jellemzők: koponyán belüli magas nyomás, progresszív gócos neurológiai deficit, epilepszia… és toxicitási jellemzők: éber tünetek (amnézia, működési zavarok, járászavarok, vizelési zavarok)
• Az agy MRI-vizsgálata: daganat jellemzői: progresszió, stabilitás, válasz és toxicitás jellemzői
• A CSCT teszt eredményei

További adatok gyűjtése történik:

• A neuropszichológussal folytatott dedikált konzultáció során végzett neurokognitív tesztek eredményei: a sugárterápia előtt és 12 és 36 hónappal a sugárterápia után

• Vérvétel: a sugárkezelés előtt és 12 és 36 hónappal a sugárkezelés után Két egymást követő CSCT vizsgálat kóros eredménye (-1,5 standard deviáció (SD) veszteség) esetén, az MRI-nél a relapszus kizárásával, további kognitív tesztek elvégzésére kerül sor. célzott konzultáció neuropszichológussal. A nyomon követés végén az elveszett betegek létfontosságú állapotát a Fizikai Személyek Nemzeti Nyilvántartása (RNIPP) segítségével értékelik.

  • Eredmények:

Elsődleges eredmény Leukoencephalopathia miatti kognitív diszfunkció, amelyet mind a CSCT-teszt abnormális eredményei (amelyet teljes kognitív teszt erősít meg), mind az agy MRI-vizsgálata (az agydaganat visszaesésének kizárása) határozzák meg.

Másodlagos eredmények

• Teljes halál
• Leukoencephalopathiával vagy kognitív diszfunkcióval összefüggő halálozás ● Adatelemzés: Ebben a longitudinális vizsgálatban túlélési elemzési módszereket alkalmazunk. Figyelembe kell venni a leukoencephalopathia előfordulási idejét és előfordulási arányait a különböző követési időpontokban (6., 12., 18. és 36. hónap). A Kaplan-Meier becslést a leukoencephalopathia mentes túlélési függvény becslésére használjuk. A lehetséges kockázati tényezők esetében az eredményekhez kapcsolódó kockázati arányokat Cox-modellek segítségével becsülik meg.

A CSCT specifitását és érzékenységét a teljes kognitív teszttel összehasonlítva értékelik (arany standard)

Ebben a projektben részt vesz a Pitié Salpétrière Egyetemi Kórház neurológiai osztálya és sugárterápiás osztálya és a Paul Strauss Intézet