Undersøgelse af neurologisk komplikation efter strålebehandling for højgradig glioblastom (EPIBRAINRAD)

Kontekst Overlevelsestiden og antallet af langtidsoverlevere efter strålebehandling hos hjernekræftpatienter er steget i de sidste årtier. Derfor får emnet for sent forsinkede neurotoksiske virkninger af denne terapi mere og mere betydning. Blandt disse bivirkninger er den vigtigste og hyppigste leukoencefalopati, en diffus og progressiv beskadigelse af den hvide substans karakteriseret ved myelintab, tab af axoner og vaskulære læsioner. Incidensvurderingen samt forekomsttidspunktet er baseret på retrospektive undersøgelser med lavt antal patienter, men synes ifølge opfølgningen at nå op på 30 til 50 % af patienterne. Risikoen ser ud til at være øget i løbet af de første to år efter strålebehandlingen, men varer ved i årtier.

Der er endnu ikke foretaget en fuldstændig karakterisering af denne kognitive svækkelse på grund af afgørende uoverensstemmelser i de neuropsykologiske vurderinger, der blev anvendt (nemlig manglende forudgående vurdering), i opfølgningen af ​​patienter og i den anvendte behandling. Ud fra tidligere undersøgelser kan man dog sige, at korttidshukommelsen og frontalfunktionerne hovedsageligt er påvirket, og livskvaliteten er voldsomt forringet. Bestrålingsskemaer, især høje doser og stort bestrålet volumen, er blevet identificeret som risikofaktorer for leukoencefalopati. Men på trods af modificerede protokoller, der havde en tendens til at begrænse risikoen, tyder den resterende forekomst af sygdommen på en høj afhængighed af individuelle risikofaktorer, som stadig er dårligt kendte og gør den enkeltes følsomhed over for at udvikle disse sekundære virkninger uforudsigelig. Andre faktorer såsom kardiovaskulære faktorer, rygning, alderdom og kombineret radiokemoterapi er også forbundet med leukoencefalopati, selvom kun få af disse sammenhænge blev påvist i store undersøgelser. Desuden kunne nogle specifikke biomarkører fuldføre kliniske undersøgelser for at forudsige risikoen for kognitiv svækkelse hos disse patienter. Flere biomarkører kunne være interessante:

Proteinet S-100B er et protein syntetiseret hovedsageligt af gliaceller og celler fra Schwann. Det er et intracellulært protein, der regulerer den cytosoliske tilgængelighed af calcium. Dens koncentration er 30-100 gange bragt op i hjernevævet end i de andre væv. Dets plasmahalveringstid er 1 time, dets eliminering er renal. Så proteinet S-100B er en markør for traumatisk hjerneskade, visse neurodegenerative lidelser og maligne gliomer. Doseringen er måske så realiseret i serum og urin.

• Voksende beviser implicerer oxidativ/nitrativ skade i patogenesen af ​​neurodegenerative lidelser. Efterfølgende undersøgelser blev udført, der viser, at specifikke isoprostaner (iPs) niveauer er forhøjede i urin og blod hos patienter med Alzheimers sygdom, og at disse værdier korrelerer med hukommelsessvækkelser. Dette tyder på, at iP'er er nyttige biomarkører i neurologiske sygdomme. Deres niveauer kunne måles i urin og plasma hos patienter.
• Homocystein er en svovlholdig aminosyre, der stammer fra metabolismen af ​​methionin. Højere niveauer af homocystein var forbundet med dårligere hukommelsesydelse hos en stor gruppe ældre forsøgspersoner. Selvom homocystein ikke er en diagnostisk test, kan det repræsentere en modificerbar risikofaktor for demens.

Fremhævelse af neuropsykologiske lidelser, herunder på et tidligt stadie, kræver en pålidelig og reproducerbar vurdering af patientens kognitive tilstand. En omfattende neuropsykologisk vurdering tager dog flere timer og et kvalificeret personale, hvilket gør det vanskeligt at implementere i den konventionelle patientmonitorering. Brugen af ​​et enkelt og hurtigt værktøj til at opdage kognitiv svækkelse ville hjælpe med at udvikle en systematisk tilgang til screening af disse lidelser. En computeriseret neuropsykologisk standardiseret test (Computerized Cognitive Speed ​​Test - CSCT), der vurderer behandlingshastigheden af ​​information, opmærksomhed og arbejdshukommelse, er blevet valideret hos multipel sklerosepatienter sammenlignet med raske frivillige. CSCT opdager hurtigt patienter med kognitiv svækkelse, som derefter kunne testes med mere komplette tests. Det kan udføres af personer uden neuropsykologisk uddannelse, og testtiden er mindre end 2 minutter.

Denne undersøgelse vil give en bedre forståelse af virkningen af ​​kognitive følgesygdomme hos patienter behandlet for gliom med nuværende standardbehandlinger, herunder stråling. Valideringen af ​​en ny screeningstest, CSCT, i denne sygdom vil i sidste ende opdage disse virkninger tidligere og muligvis påbegynde behandling, før læsionerne er for fremskredne. Gennemførligheden af ​​implementeringen af ​​CSCT i "rutinemæssig" praksis for alle patienter behandlet med hjernestrålebehandling vil blive testet.

• Mål og metodik For at få yderligere indsigt i den strålingsinducerede leukoencefalopati, er formålet med dette projekt at studere starten og udviklingen af ​​leukoencefalopati i en 3-årig prospektiv kohorte af patienter, der har gennemgået cerebral strålebehandling for gliom (stadie 3-4) , ved hjælp af specifikke kognitive tests, MR-scanninger af hjernen og forudsigelige biomarkører for kognitive svækkelser.

Primært mål:

- At udgøre en prospektiv kohorte af patienter behandlet for gliom (stadie 3-4) med strålebehandling for at estimere incidensraten og forekomsttidspunktet for leukoencefalopatien ved afslutningen af ​​opfølgningen (3 år efter første inklusion).

Sekundære mål:

• At validere den CSCT-computeriserede kognitive hastighedstest for at opdage tidlig kognitiv svækkelse i denne patientpopulation sammenlignet med komplette kognitive tests
• Estimer præcist den dosis, der modtages af de forskellige anatomiske dele af hjernen
• At studere sammenhængen mellem risikoen for leukoencefalopati og den modtagne dosis til hjernen
• At analysere de prognostiske risikofaktorer for leukoencefalopati (enten forbundet med strålebehandling eller til patienters kliniske tilstande) blandt patienter med gliom (stadie 3-4)
• At foreslå og teste nogle biomarkører som prædiktive faktorer for kognitiv svækkelse
• At studere de radiologiske ændringer på MR forbundet med neurologiske abnormiteter
• At bygge en biologisk samling til patienter behandlet på Pitié Salpêtrière Hospital

Patienter med diagnosticering af gliom (stadie 3-4) behandlet med strålebehandling på 2 hospitaler (Hospital Pitié Salpêtrière, Paris og Institut Paul Strauss, Strasbourg) vil være berettiget til undersøgelsen.

I betragtning af, at omkring 100 patienter med gliom behandles hvert år i den strålings-onkologiske afdeling på Pitié Salpêtrière Hospital og 50 i Paul Strauss Instituttet, vil inklusion af 200 patienter tage omkring 2 år. I betragtning af, at overlevelsen af ​​disse patienter er ret kort, median på 2 år for gliom 3-4, vil fuldstændig opfølgning være tilgængelig for størstedelen af ​​de højeste gliomstadier, dem, der har størst sandsynlighed for at udvikle leukoencefalopati.

Studiet vil hovedsageligt være observationelt med en opfølgning af patienter baseret på klassisk monitorering. Den eneste yderligere information, der indsamles, kommer fra en CSCT-test, en meget enkel og hurtig test (90 sekunder) for at identificere mild kognitiv dysfunktion. En detaljeret neurologisk vurdering af en neuropsykolog vil blive udført før strålebehandling, 12 og 36 måneder efter strålebehandling og i tilfælde af abnormiteter i CSCT.

Metodik

• Studiedesign: Observationel prospektiv kohorte på 200 patienter, som vil blive fulgt hver 2-3 måned i en periode på 3 år efter indskrivning.
• Berettigelse:

Undersøgelsespopulation: Patienter, der gennemgår hjernestrålebehandling for gliom (stadie 3 til 4) mellem april 2015 og april 2017 på Mazarin Radiotherapy Department, Pitié-Salpêtrière University Hospital og i Paul Strauss Institute, Strasbourg.

Før strålebehandlingen:

• Beskrivelse af kræften: histologisk type, dato for diagnosen, behandling af kræften: type operation (total eller delvis resektion), kemoterapi osv.…
• Stråleterapiplanlægningsoversigten: type strålebehandling (strålebehandling af hele hjernen, stereotaktisk strålebehandling), samlede og fraktionerede doser,
• Resultaterne af CSCT-testen og af de detaljerede neuropsykologiske tests før behandling Comorbidities vil blive indsamlet fra medicinske journaler: hypertension, diabetes, rygevaner, hjerte-kar-sygdomme osv...

Efter strålebehandling hver 2-3 måned:

Under rutinekonsultationer med neuro-onkologer vil følgende oplysninger blive indsamlet:

• Klinisk undersøgelse: hjernetræk: intrakranielt højt tryk, progressivt fokalt neurologisk underskud, epilepsi... og toksicitetstræk: alarmsymptomer (amnesi, dyseksekutive lidelser, gangbesvær, urindysfunktion)
• MR-scanning af hjerne: tumoregenskaber: progression, stabilitet, respons og toksicitetstræk
• Resultater af CSCT-testen

Yderligere data vil blive indsamlet:

• Neurokognitive testresultater udført under en dedikeret konsultation med neuropsykolog: før strålebehandlingen og 12 og 36 måneder efter strålebehandlingen

• Blodprøver: før strålebehandlingen og 12 og 36 måneder efter strålebehandlingen I tilfælde af unormale resultater ved 2 på hinanden følgende CSCT-tests (-1,5 standardafvigelse (SD) for tab) med udelukkelse af tilbagefald ved MR, vil der blive udført yderligere kognitive tests i løbet af en dedikeret konsultation med neuropsykolog. Ved afslutningen af ​​opfølgningen vil den vitale status for de mistede til opfølgningspatienter blive vurderet gennem det nationale register for identifikation af fysiske personer (RNIPP).

  • Resultater:

Primært resultat Kognitiv dysfunktion på grund af leukoencefalopati defineret af både unormale resultater ved CSCT-testen (bekræftet af en komplet kognitiv test) og en MR-scanning af hjernen (udelukkelse af hjernetumortilbagefald).

Sekundære resultater

• Samlet død
• Død forbundet med leukoencefalopati eller kognitiv dysfunktion ● Dataanalyse: I denne longitudinelle undersøgelse vil overlevelsesanalysemetoder blive anvendt. Tidspunktet for forekomst af leukoencefalopatien og incidensrater ved forskellige opfølgningstidspunkter (måned 6, 12, 18 og 36) vil blive overvejet. Kaplan-Meier-estimatoren vil blive brugt til at estimere den leukoencefalopatifri overlevelsesfunktion. For potentielle risikofaktorer vil fareforhold forbundet med resultater blive estimeret ved hjælp af Cox-modeller.

Specificitet og sensitivitet af CSCT vil blive vurderet i sammenligning med komplet kognitiv test (guldstandard)

Dette projekt vil involvere den neurologiske afdeling og i stråleterapiafdelingen på Pitié Salpétrière Universitetshospitalet og i Paul Strauss Instituttet