Studie av nevrologisk komplikasjon etter strålebehandling for høygradig glioblastom (EPIBRAINRAD)

Kontekst Overlevelsestiden og antallet langtidsoverlevende etter strålebehandling hos pasienter med hjernekreft har økt de siste tiårene. Derfor får temaet for sent forsinkede nevrotoksiske effekter av denne terapien mer og mer betydning. Blant disse bivirkningene er den viktigste og hyppigste leukoencefalopatien, en diffus og progressiv skade av den hvite substansen preget av myelintap, tap av aksoner og vaskulære lesjoner. Insidensratevurderingen, samt forekomsttiden, er basert på retrospektive studier med lavt antall pasienter, men ser ut til å nå 30 til 50 % av pasientene ifølge oppfølgingen. Risikoen ser ut til å være økt i løpet av de to første årene etter strålebehandlingen, men vedvarer i flere tiår.

Det er ennå ikke gjort noen fullstendig karakterisering av denne kognitive svikten på grunn av avgjørende avvik i de nevropsykologiske vurderingene som ble brukt (nemlig manglende vurdering før behandling), i oppfølging av pasienter og i anvendt behandling. Basert på tidligere studier kan det imidlertid sies at korttidshukommelsen og frontalfunksjonene hovedsakelig påvirkes og livskvaliteten er ekstremt svekket. Bestrålingsplaner, spesielt høye doser og stort bestrålet volum, er identifisert som risikofaktorer for leukoencefalopati. Til tross for modifiserte protokoller som hadde en tendens til å begrense risikoen, tyder imidlertid den gjenværende forekomsten av sykdommen på en høy avhengighet av individuelle risikofaktorer, som fortsatt er dårlig kjent og gjør den enkeltes følsomhet for å utvikle disse sekundære effektene uforutsigbar. Andre faktorer som kardiovaskulære faktorer, røyking, høy alder og kombinert radiokjemoterapi er også knyttet til leukoencefalopati, selv om bare få av disse assosiasjonene ble påvist i store studier. Dessuten kan noen spesifikke biomarkører fullføre kliniske undersøkelser for å forutsi risiko for kognitiv svikt hos disse pasientene. Flere biomarkører kan være av interesse:

Proteinet S-100B er et protein syntetisert hovedsakelig av gliaceller og celler fra Schwann. Det er et intracellulært protein som regulerer den cytosoliske tilgjengeligheten av kalsium. Konsentrasjonen er 30-100 ganger oppdratt i hjernevevet enn i andre vev. Dens plasmatiske halveringstid er 1 time, eliminasjonen er renal. Så proteinet S-100B er en markør for traumatisk hjerneskade, visse nevrodegenerative lidelser og ondartede gliomer. Doseringen er kanskje så realisert i serum og urin.

• Økende bevis impliserer oksidativ/nitrativ skade i patogenesen av nevrodegenerative lidelser. Påfølgende studier ble utført som viser at spesifikke isoprostaner (iPs)-nivåer er forhøyede i urin og blod hos pasienter med Alzheimers sykdom, og at disse verdiene korrelerer med hukommelsessvikt. Dette antyder at iP-er er nyttige biomarkører ved nevrologiske sykdommer. Nivåene deres kan måles i urin og plasma fra pasienter.
• Homocystein er en svovelholdig aminosyre, avledet fra metabolismen av metionin. Høyere nivåer av homocystein var assosiert med dårligere minneytelse hos en stor gruppe eldre forsøkspersoner. Mens homocystein ikke er en diagnostisk test, kan det representere en modifiserbar risikofaktor for demens.

Å synliggjøre nevropsykologiske lidelser inkludert på et tidlig stadium krever en pålitelig og reproduserbar vurdering av pasientens kognitive tilstand. En omfattende nevropsykologisk vurdering tar imidlertid flere timer og et kvalifisert personale, noe som gjør det vanskelig å implementere i den konvensjonelle pasientovervåkingen. Bruk av et enkelt og raskt verktøy for å oppdage kognitiv svikt vil bidra til å utvikle en systematisk tilnærming for screening av disse lidelsene. En datastyrt nevropsykologisk standardisert test (Computerized Cognitive Speed ​​Test - CSCT) som vurderer prosesseringshastighet for informasjon, oppmerksomhet og arbeidsminne har blitt validert hos multippel sklerosepasienter sammenlignet med friske frivillige. CSCT oppdager raskt pasienter med kognitiv svikt, som deretter kan testes med mer komplette tester. Den kan utføres av personer uten nevropsykologisk opplæring, og testtiden er mindre enn 2 minutter.

Denne studien vil gi en bedre forståelse av virkningen av kognitive følgetilstander hos pasienter behandlet for gliom med gjeldende standardbehandlinger, inkludert stråling. Valideringen av en ny screeningtest, CSCT, for denne sykdommen vil til slutt oppdage disse effektene tidligere og muligens starte behandling før lesjonene er for avanserte. Gjennomførbarheten av implementeringen av CSCT i "rutinemessig" praksis for alle pasienter behandlet med hjernestrålebehandling vil bli testet.

• Mål og metodikk For å få ytterligere innsikt i stråleindusert leukoencefalopati, er målet med dette prosjektet å studere utbruddet og utviklingen av leukoencefalopati i en 3-årig prospektiv kohort av pasienter som har gjennomgått cerebral strålebehandling for gliom (stadium 3-4) , ved hjelp av spesifikke kognitive tester, MR-skanninger av hjernen og prediktive biomarkører for kognitive svekkelser.

Hovedmål:

- Å utgjøre en prospektiv kohort av pasienter behandlet for gliom (stadium 3-4) med strålebehandling for å estimere insidensrate og forekomsttid av leukoencefalopatien ved slutten av oppfølgingen (3 år etter første inklusjon).

Sekundære mål:

• For å validere CSCT- Computerized Speed ​​Cognitive Test for å oppdage tidlig kognitiv svikt i denne pasientpopulasjonen sammenlignet med komplette kognitive tester
• Estimer nøyaktig dosen som mottas av de forskjellige anatomiske delene av hjernen
• Å studere sammenhengen mellom risikoen for leukoencefalopati og den mottatte dosen til hjernen
• Å analysere de prognostiske risikofaktorene for leukoencefalopati (enten knyttet til strålebehandling eller til pasienters kliniske tilstander) blant pasienter med gliom (stadium 3-4)
• Å foreslå og teste noen biomarkører som prediktive faktorer for kognitiv svikt
• For å studere de radiologiske endringene på MR assosiert med nevrologiske abnormiteter
• Å bygge en biologisk samling for pasienter behandlet på Pitié Salpêtrière Hospital

Pasienter med diagnostikk av gliom (stadium 3-4) behandlet med strålebehandling på 2 sykehus (Hospital Pitié Salpêtrière, Paris og Institut Paul Strauss, Strasbourg) vil være kvalifisert for studien.

Tatt i betraktning at ca. 100 pasienter med gliom behandles hvert år i den strålingsonkologiske avdelingen ved Pitié Salpêtrière-sykehuset og 50 i Paul Strauss-instituttet, vil inkluderingen av 200 pasienter ta ca. 2 år. Tatt i betraktning at overlevelsen til disse pasientene er ganske kort, median på 2 år for gliom 3-4, vil fullstendig oppfølging være tilgjengelig for de fleste av de høyeste gliomstadiene, de som har størst sannsynlighet for å utvikle leukoencefalopati.

Studien vil i hovedsak være observasjonell med oppfølging av pasienter basert på klassisk overvåking. Den eneste tilleggsinformasjonen som samles inn vil komme fra en CSCT-test, en veldig enkel og rask test (90 sekunder) for å identifisere mild kognitiv dysfunksjon. En detaljert nevrologisk vurdering av en nevropsykolog vil bli utført før strålebehandling, 12 og 36 måneder etter strålebehandling og ved abnormiteter i CSCT.

Metodikk

• Studiedesign: Observasjonsprospektiv kohort på 200 pasienter, som vil bli fulgt hver 2.-3. måned i en periode på 3 år etter innskrivning.
• Kvalifisering:

Studiepopulasjon: Pasienter som gjennomgår hjernestrålebehandling for gliom (stadium 3 til 4) mellom april 2015 og april 2017 ved Mazarin Radiotherapy Department, Pitié-Salpêtrière University Hospital og i Paul Strauss Institute, Strasbourg.

Før strålebehandlingen:

• Beskrivelse av kreften: histologisk type, diagnostiseringsdato, behandling av kreften: type kirurgi (total eller delvis reseksjon), kjemoterapi, etc...
• Stråleterapiplanleggingsprotokollen: type strålebehandling (strålebehandling av hele hjernen, stereotaktisk strålebehandling), totale og fraksjonære leverte doser,
• Resultater av CSCT-testen og av de detaljerte nevropsykologiske testene før behandling. Komorbiditeter vil bli samlet inn fra medisinske journaler: hypertensjon, diabetes, røykevaner, kardiovaskulære sykdommer, etc...

Etter strålebehandling, hver 2.-3. måned:

Under rutinekonsultasjoner med nevro-onkologer vil følgende informasjon bli samlet inn:

• Klinisk undersøkelse: hjerneegenskaper: intrakranielt høyt trykk, progressivt fokalt nevrologisk underskudd, epilepsi ... og toksisitetstrekk: varselsymptomer (amnesi, dyseksekutive lidelser, gangproblemer, urindysfunksjon)
• MR-skanning av hjernen: tumoregenskaper: progresjon, stabilitet, respons og toksisitetstrekk
• Resultater av CSCT-testen

Ytterligere data vil bli samlet inn:

• Nevrokognitive testresultater utført under en dedikert konsultasjon med nevropsykolog: før strålebehandlingen og 12 og 36 måneder etter strålebehandlingen

• Blodprøver : før strålebehandlingen og 12 og 36 måneder etter strålebehandlingen Ved unormale resultater ved 2 påfølgende CSCT-tester (-1,5 standardavvik (SD) for tap) med unntak av tilbakefall ved MR, vil ytterligere kognitive tester bli utført i løpet av en dedikert konsultasjon med nevropsykolog. På slutten av oppfølgingen vil vitalstatusen til de tapte til oppfølgingspasienter bli vurdert gjennom Nasjonalt register for identifikasjon av fysiske personer (RNIPP).

  • Utfall:

Primært utfall Kognitiv dysfunksjon på grunn av leukoencefalopati definert av både unormale resultater ved CSCT-testen (bekreftet av en fullstendig kognitiv test) og en MR-skanning av hjernen (ekskludering av tilbakefall av hjernesvulst).

Sekundære utfall

• Total død
• Død assosiert med leukoencefalopati eller kognitiv dysfunksjon ● Dataanalyse: I denne longitudinelle studien vil overlevelsesanalysemetoder bli brukt. Tidspunkt for forekomst av leukoencefalopati og insidensrater ved ulike oppfølgingstidspunkter (måned 6, 12, 18 og 36) vil bli vurdert. Kaplan-Meier-estimatoren vil bli brukt til å estimere den leukoencefalopatifrie overlevelsesfunksjonen. For potensielle risikofaktorer vil fareforhold knyttet til utfall bli estimert ved hjelp av Cox-modeller.

Spesifisitet og sensitivitet til CSCT vil bli vurdert i sammenligning med komplett kognitiv test (gullstandard)

Dette prosjektet vil involvere nevrologisk avdeling og i radioterapiavdelingen ved Pitié Salpétrière universitetssykehus og i Paul Strauss Institute