Tutkimus neurologisista komplikaatioista korkea-asteisen glioblastooman sädehoidon jälkeen (EPIBRAINRAD)

Tausta Aivosyöpäpotilaiden eloonjäämisaika ja pitkään eloonjääneiden määrä sädehoidon jälkeen on kasvanut viime vuosikymmeninä. Siksi tämän hoidon myöhään viivästyneiden neurotoksisten vaikutusten aihe saa yhä enemmän merkitystä. Näistä sivuvaikutuksista tärkein ja yleisin on leukoenkefalopatia, valkoisen aineen hajaantunut ja etenevä vaurio, jolle on tunnusomaista myeliinin menetys, aksonien menetys ja verisuonivauriot. Ilmaantuvuusarvio sekä esiintymisaika perustuvat retrospektiivisiin tutkimuksiin, joissa on vähän potilasmääriä, mutta näyttää saavuttavan seurannan mukaan 30-50 % potilaista. Riski näyttää lisääntyneen kahden ensimmäisen vuoden aikana sädehoidon jälkeen, mutta säilyy vuosikymmeniä.

Tämän kognitiivisen heikentymisen täydellistä karakterisointia ei ole vielä tehty, koska käytetyissä neuropsykologisissa arvioinneissa (eli hoitoa edeltävän arvioinnin puuttuminen), potilaiden seurannassa ja käytetyssä hoidossa oli ratkaisevia eroja. Aikaisempien tutkimusten perusteella voidaan kuitenkin sanoa, että lyhytkestoinen muisti ja etuosan toiminnot kärsivät pääasiassa ja elämänlaatu heikkenee huomattavasti. Säteilytysohjelmat, erityisesti suuret annokset ja suuri säteilytystilavuus, on tunnistettu leukoenkefalopatian riskitekijöiksi. Huolimatta muunnetuista protokollista, joilla oli taipumus rajoittaa riskiä, ​​taudin jäljellä oleva esiintyminen viittaa suureen riippuvuuteen yksittäisistä riskitekijöistä, jotka ovat edelleen huonosti tunnettuja ja tekevät yksilön herkkyydestä näiden sivuvaikutusten kehittymiselle arvaamattomaksi. Myös muut tekijät, kuten sydän- ja verisuonitekijät, tupakointi, vanhuus ja yhdistetty radiokemoterapia, liittyvät leukoenkefalopatiaan, vaikka vain harvat näistä yhteyksistä todistettiin suurissa tutkimuksissa. Lisäksi jotkin erityiset biomarkkerit voisivat suorittaa kliiniset tutkimukset ennustaakseen näiden potilaiden kognitiivisen heikkenemisen riskiä. Useat biomarkkerit voivat olla kiinnostavia:

S-100B-proteiini on proteiini, jota syntetisoivat pääasiassa gliasolut ja Schwannin solut. Se on solunsisäinen proteiini, joka säätelee kalsiumin sytosolista saatavuutta. Sen pitoisuus kasvaa 30-100 kertaa aivokudoksessa kuin muissa kudoksissa. Sen puoliintumisaika plasmassa on 1 tunti, ja sen eliminaatio tapahtuu munuaisten kautta. Joten S-100B-proteiini on traumaattisen aivovaurion, tiettyjen hermostoa rappeuttavien sairauksien ja pahanlaatuisten glioomien merkki. Annostus saattaa olla niin toteutunut seerumissa ja virtsassa.

• Kasvava näyttö viittaa oksidatiivisiin/nitratiivisiin vaurioihin neurodegeneratiivisten häiriöiden patogeneesissä. Myöhemmät tutkimukset osoittivat, että tiettyjen isoprostaanien (iPs) tasot ovat kohonneet Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden virtsassa ja veressä ja että nämä arvot korreloivat muistin heikkenemisen kanssa. Tämä viittaa siihen, että iP:t ovat hyödyllisiä biomarkkereita neurologisissa sairauksissa. Niiden tasot voitiin mitata potilaiden virtsasta ja plasmasta.
• Homokysteiini on rikkiä sisältävä aminohappo, joka on peräisin metioniinin metaboliosta. Korkeammat homokysteiinitasot liittyivät huonompaan muistin suorituskykyyn suurella iäkkäiden koehenkilöiden ryhmällä. Vaikka homokysteiini ei ole diagnostinen testi, se voi edustaa muunnettavissa olevaa dementian riskitekijää.

Neuropsykologisten häiriöiden esiin tuominen myös varhaisessa vaiheessa edellyttää luotettavaa ja toistettavaa potilaan kognitiivisen tilan arviointia. Kattava neuropsykologinen arviointi vie kuitenkin useita tunteja ja pätevän henkilökunnan, mikä vaikeuttaa sen toteuttamista tavanomaisessa potilasvalvonnassa. Yksinkertaisen ja nopean työkalun käyttö kognitiivisten häiriöiden havaitsemiseen auttaisi kehittämään systemaattisen lähestymistavan näiden häiriöiden seulomiseen. Tietojen, huomion ja työmuistin käsittelynopeutta arvioiva tietokoneistettu neuropsykologinen standardoitu testi (Computerized Cognitive Speed ​​Test - CSCT) on validoitu multippeliskleroosipotilailla terveisiin vapaaehtoisiin verrattuna. CSCT havaitsee nopeasti kognitiivisista häiriöistä kärsivät potilaat, jotka voitaisiin sitten testata täydellisemmillä testeillä. Sen voivat suorittaa ihmiset, joilla ei ole neuropsykologian koulutusta, ja testausaika on alle 2 minuuttia.

Tämä tutkimus auttaa ymmärtämään paremmin kognitiivisten jälkiseurausten vaikutuksia potilailla, joita hoidetaan gliooman vuoksi nykyisillä standardihoidoilla, mukaan lukien säteily. Uuden seulontatestin, CSCT:n validointi tässä taudissa havaitsee lopulta aikaisemmin nämä vaikutukset ja mahdollisesti aloittaa hoidon ennen kuin leesiot ovat liian edenneet. CSCT:n toteutettavuus "rutiinikäytännössä" testataan kaikille aivosädehoidolla hoidetuille potilaille.

• Tavoitteet ja metodologia Saadakseen lisätietoa säteilyn aiheuttamasta leukoenkefalopatiasta tämän projektin tavoitteena on tutkia leukoenkefalopatian puhkeamista ja kehitystä 3 vuoden potentiaalisessa kohortissa potilaista, jotka ovat saaneet aivojen sädehoitoa gliooman vuoksi (vaihe 3-4). , käyttämällä erityisiä kognitiivisia testejä, aivojen MRI-skannauksia ja ennustavia kognitiivisten häiriöiden biomarkkereita.

Ensisijainen tavoite:

- Muodostaa mahdollinen kohortti gliooman (vaihe 3-4) vuoksi sädehoidolla hoidetuista potilaista, jotta voidaan arvioida leukoenkefalopatian ilmaantuvuus ja esiintymisaika seurannan lopussa (3 vuotta ensimmäisen sisällyttämisen jälkeen).

Toissijaiset tavoitteet:

• CSCT-tietokoneistetun kognitiivisen nopeustestin validoimiseksi varhaisen kognitiivisen heikkenemisen havaitsemiseksi tässä potilaspopulaatiossa verrattuna täydellisiin kognitiivisiin testeihin
• Arvioi tarkasti aivojen eri anatomisten osien saama annos
• Tutkia leukoenkefalopatian riskin ja aivoihin saatavan annoksen välistä suhdetta
• Analysoida leukoenkefalopatian (joko sädehoitoon tai potilaiden kliinisiin tiloihin liittyviä) prognostisia riskitekijöitä glioomapotilailla (vaihe 3-4)
• Ehdottaa ja testata joitain biomarkkereita kognitiivisen heikentymisen ennustavina tekijöinä
• Neurologisiin poikkeavuuksiin liittyvien radiologisten muutosten tutkiminen magneettikuvauksessa
• Biologisen kokoelman rakentaminen Pitié Salpêtrièren sairaalassa hoidetuille potilaille

Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on diagnosoitu gliooma (vaihe 3-4), joita hoidetaan sädehoidolla kahdessa sairaalassa (Pitié Salpêtrière, Paris ja Institut Paul Strauss, Strasbourg).

Kun otetaan huomioon, että noin 100 glioomapotilasta hoidetaan vuosittain Pitié Salpêtrièren sairaalan onkologian säteilyosastolla ja 50 potilasta Paul Strauss Institutessa, 200 potilaan mukaan ottaminen kestää noin 2 vuotta. Ottaen huomioon, että näiden potilaiden eloonjäämisaika on melko lyhyt, mediaani 2 vuotta gliooman 3–4 osalta, täydellinen seuranta on saatavilla suurimmalle osalle gliooman korkeimmista vaiheista, niille, joilla on todennäköisimmin kehittyä leukoenkefalopatia.

Tutkimus on pääosin havainnointia ja potilaiden seuranta perustuu klassiseen seurantaan. Ainoat kerätyt lisätiedot tulevat CSCT-testistä, joka on erittäin yksinkertainen ja nopea testi (90 sekuntia) lievän kognitiivisen toimintahäiriön tunnistamiseksi. Neuropsykologi tekee yksityiskohtainen neurologinen arviointi ennen sädehoitoa, 12 ja 36 kuukautta sädehoidon jälkeen ja jos CSCT:ssä on poikkeavuuksia.

Metodologia

• Tutkimussuunnitelma: 200 potilaan havainnollinen kohortti, joita seurataan 2–3 kuukauden välein 3 vuoden ajan ilmoittautumisen jälkeen.
• Kelpoisuus:

Tutkimuspopulaatio: Potilaat, jotka saavat aivosädehoitoa gliooman vuoksi (vaihe 3–4) huhtikuun 2015 ja huhtikuun 2017 välisenä aikana Mazarinin sädehoitoosastolla, Pitié-Salpêtrière University Hospital ja Paul Strauss Institutessa, Strasbourgissa.

Ennen sädehoitoa:

• Syövän kuvaus: histologinen tyyppi, diagnoosin päivämäärä, syövän hoito: leikkauksen tyyppi (täydellinen tai osittainen resektio), kemoterapia jne.
• Sädehoidon suunnittelutietue: sädehoidon tyyppi (kokoaivojen sädehoito, stereotaktinen sädehoito), annetut kokonais- ja murtoannokset,
• CSCT-testin ja yksityiskohtaisten neuropsykologisten testien tulokset ennen hoitoa Sairaudet kerätään potilaskertomuksista: verenpainetauti, diabetes, tupakointitottumukset, sydän- ja verisuonitaudit jne...

Sädehoidon jälkeen 2-3 kuukauden välein:

Neuroonkologien rutiinikonsultaatioiden aikana kerätään seuraavat tiedot:

• Kliininen tutkimus: aivojen piirteet: kallonsisäinen korkea paine, etenevä fokaalinen neurologinen puute, epilepsia… ja toksisuusominaisuudet: hälytysoireet (amnesia, toimintahäiriöt, kävelyvaikeudet, virtsan toimintahäiriöt)
• Aivojen MRI-skannaus: kasvaimen ominaisuudet: eteneminen, vakaus, vaste ja toksisuus
• CSCT-testin tulokset

Lisätietoa kerätään:

• Neurokognitiivisten testien tulokset neuropsykologin konsultaatiossa: ennen sädehoitoa ja 12 ja 36 kuukautta sädehoidon jälkeen

• Verinäytteet: ennen sädehoitoa ja 12 ja 36 kuukautta sädehoidon jälkeen Jos 2 peräkkäisen CSCT-testin tulokset ovat epänormaaleja (-1,5:n standardipoikkeama (SD) menetyksen relapsi pois lukien), kognitiiviset lisätestit suoritetaan magneettikuvauksen aikana. neuropsykologin konsultaatio. Seurannan päätyttyä seurannassa olevien potilaiden vitaalitilanne arvioidaan kansallisen fyysisten henkilöiden tunnistusrekisterin (RNIPP) kautta.

  • Tulokset:

Ensisijainen tulos Leukoenkefalopatiasta johtuva kognitiivinen toimintahäiriö, joka määritellään sekä CSCT-testin poikkeavilla tuloksilla (vahvistettu täydellisellä kognitiivisella testillä) että aivojen MRI-skannauksella (aivokasvaimen uusiutumisen poissulkeminen).

Toissijaiset tulokset

• Kokonaiskuolema
• Leukoenkefalopatiaan tai kognitiiviseen toimintahäiriöön liittyvä kuolema ● Tietojen analysointi: Tässä pitkittäistutkimuksessa käytetään eloonjäämisanalyysimenetelmiä. Leukoenkefalopatian esiintymisaika ja ilmaantuvuustiheydet eri seuranta-aikoina (kuukausi 6, 12, 18 ja 36) otetaan huomioon. Kaplan-Meier-estimaattoria käytetään leukoenkefalopatian vapaan eloonjäämisfunktion arvioimiseen. Mahdollisten riskitekijöiden osalta tuloksiin liittyvät riskisuhteet arvioidaan Cox-malleilla.

CSCT:n spesifisyys ja herkkyys arvioidaan verrattuna täydelliseen kognitiiviseen testiin (kultastandardi)

Tähän hankkeeseen osallistuu Pitié Salpétrièren yliopistollisen sairaalan neurologian osasto ja sädehoitoosasto sekä Paul Strauss -instituutin