고도 교모세포종에서 방사선 치료 후 신경학적 합병증에 관한 연구 (EPIBRAINRAD)

배경 뇌암 환자의 방사선 치료 후 생존 시간과 장기 생존자의 수는 지난 수십 년 동안 증가했습니다. 따라서 이 치료법의 지연성 신경독성 효과에 대한 주제가 점점 더 중요해지고 있습니다. 이러한 부작용 중 주요하고 가장 빈번한 것은 미엘린 손실, 축삭 손실 및 혈관 병변을 특징으로 하는 백질의 확산되고 점진적인 손상인 백질뇌병증입니다. 발병률 평가와 발생 시기는 환자 수가 적은 후향적 연구를 기반으로 하지만 추적 관찰에 따르면 환자의 30~50%에 이르는 것으로 보인다. 위험은 방사선 치료 후 처음 2년 동안 증가하는 것으로 보이지만 수십 년 동안 지속됩니다.

이 인지 장애의 완전한 특성화는 사용된 신경심리학적 평가(즉, 치료 전 평가의 누락), 환자의 추적 관찰 및 적용된 치료의 중요한 불일치로 인해 아직 완료되지 않았습니다. 그러나 선행연구에 따르면 단기기억과 전두엽 기능이 주로 영향을 받아 삶의 질이 극도로 저하된다고 할 수 있다. 조사 계획, 특히 높은 선량과 큰 조사량은 백질뇌병증의 위험 요인으로 확인되었습니다. 그러나, 위험을 제한하는 경향이 있는 수정된 프로토콜에도 불구하고, 질병의 나머지 발생은 개별 위험 요소에 대한 높은 의존도를 시사하며, 이는 여전히 잘 알려져 있지 않으며 이러한 2차 효과를 발생시키는 개별 민감도를 예측할 수 없게 만듭니다. 심혈관 요인, 흡연, 고령 및 복합 방사선 화학 요법과 같은 다른 요인도 백질뇌증과 관련이 있지만 대규모 연구에서 이러한 연관성 중 일부만이 입증되었습니다. 또한 일부 특정 바이오 마커는 이러한 환자의 인지 장애 위험을 예측하기 위해 임상 검사를 완료할 수 있습니다. 몇 가지 바이오마커가 관심을 가질 수 있습니다.

단백질 S-100B는 신경아교세포와 슈반세포에서 주로 합성되는 단백질이다. 칼슘의 세포질 가용성을 조절하는 세포내 단백질입니다. 그 농도는 다른 조직보다 대뇌 조직에서 30-100배 증가합니다. 혈장 반감기는 1시간이며 신장에서 제거됩니다. 따라서 단백질 S-100B는 외상성 뇌 손상, 특정 신경변성 장애 및 악성 신경아교종의 마커입니다. 복용량은 혈청과 소변에서 그렇게 실현될 수 있습니다.

• 증가하는 증거는 신경퇴행성 장애의 발병기전에서 산화적/질산화적 손상을 암시합니다. 알츠하이머병 환자의 소변과 혈액에서 특정 이소프로스탄(iPs) 수치가 상승하고 이러한 수치가 기억력 손상과 관련이 있음을 보여주는 후속 연구가 수행되었습니다. 이는 iP가 신경계 질환에서 유용한 바이오마커임을 시사합니다. 그들의 수치는 환자의 소변과 혈장에서 측정될 수 있습니다.
• 호모시스테인은 황 함유 아미노산으로 메티오닌의 대사에서 파생됩니다. 높은 수준의 호모시스테인은 많은 노인 그룹에서 더 나쁜 기억력과 관련이 있었습니다. 호모시스테인은 진단 검사는 아니지만 치매에 대한 수정 가능한 위험 요소를 나타낼 수 있습니다.

초기 단계를 포함하여 신경심리학적 장애를 강조하려면 환자의 인지 상태에 대한 신뢰할 수 있고 재현 가능한 평가가 필요합니다. 그러나 포괄적인 신경심리학적 평가는 자격을 갖춘 직원과 몇 시간이 소요되기 때문에 기존의 환자 모니터링에서는 구현하기 어렵습니다. 인지 장애를 감지하기 위해 간단하고 빠른 도구를 사용하면 이러한 장애를 선별하기 위한 체계적인 접근 방식을 개발하는 데 도움이 될 것입니다. 정보 처리 속도, 주의력 및 작업 기억을 평가하는 감지 전산화 신경심리학적 표준화 시험(Computerized Cognitive Speed ​​Test - CSCT)이 건강한 지원자와 비교하여 다발성 경화증 환자에서 검증되었습니다. CSCT는 인지 장애가 있는 환자를 신속하게 감지하여 보다 완전한 테스트를 통해 테스트할 수 있습니다. 신경심리학 교육을 받지 않은 사람도 시행할 수 있으며 검사 시간은 2분 미만입니다.

이 연구를 통해 방사선을 포함한 현재의 표준 치료로 신경교종 치료를 받은 환자의 인지 후유증의 영향을 더 잘 이해할 수 있습니다. 이 질병에 대한 새로운 선별 검사인 CSCT의 검증은 결국 이러한 영향을 조기에 감지하고 병변이 너무 진행되기 전에 치료를 시작할 수 있습니다. 뇌 방사선 요법으로 치료받은 모든 환자에 대한 "일상적인" 진료에서 CSCT의 실행 가능성이 테스트될 것입니다.

• 목표 및 방법론 방사선 유발 백질뇌증에 대한 추가 통찰력을 얻기 위해 이 프로젝트의 목적은 신경아교종(3-4단계)에 대한 뇌 방사선 요법을 받은 환자의 3년 전향적 코호트에서 백질뇌병증의 발병 및 진행을 연구하는 것입니다. , 특정인지 테스트, 뇌의 MRI 스캔 및인지 장애의 예측 바이오 마커를 사용합니다.

기본 목표:

- 추적 관찰 종료 시점(처음 포함 후 3년)에 백질뇌병증의 발생률 및 발생 시간을 추정하기 위해 방사선 요법으로 신경교종(3-4기) 치료를 받은 환자의 전향적 코호트를 구성합니다.

보조 목표:

• 완전한 인지 테스트와 비교하여 이 환자 모집단에서 조기 인지 장애를 감지하기 위한 CSCT- 전산화 속도 인지 테스트를 검증하기 위해
• 뇌의 다른 해부학적 부분이 받는 선량을 정확하게 추정합니다.
• 백질뇌병증 위험과 뇌에 피폭된 선량 사이의 관계를 연구하기 위해
• 신경아교종(3-4기) 환자에서 백질뇌증(방사선 치료와 관련되거나 환자의 임상 상태와 관련됨)의 예후 위험 인자 분석
• 인지 장애의 예측 요인으로 일부 바이오 마커를 제안하고 테스트합니다.
• 신경학적 이상과 관련된 MRI의 방사선학적 변화를 연구하기 위해
• Pitié Salpêtrière 병원에서 치료받는 환자를 위한 생물학적 컬렉션 구축

2개 병원(Paris Pitié Salpêtrière 병원 및 Strasbourg Institut Paul Strauss)에서 방사선 요법으로 치료받은 신경교종(3-4기) 진단을 받은 환자가 연구 대상이 됩니다.

피티에 살페트리에르 병원 방사선종양학과에서 매년 신경교종 환자 100명, 폴스트라우스 연구소에서 50명을 치료하는 점을 감안하면 200명 환자를 포함하는 데는 약 2년이 걸린다. 이들 환자의 생존 기간이 다소 짧고 신경아교종 3-4의 경우 중앙값이 2년이라는 점을 고려하면 백질뇌병증이 발병할 가능성이 가장 높은 대부분의 가장 높은 신경아교종 단계에 대해 완전한 추적 관찰이 가능할 것입니다.

이 연구는 주로 고전적 모니터링을 기반으로 환자를 추적 관찰할 것입니다. 수집된 유일한 추가 정보는 가벼운 인지 기능 장애를 식별하기 위한 매우 간단하고 빠른 테스트(90초)인 CSCT 테스트에서 나옵니다. 신경심리학자에 의한 상세한 신경학적 평가는 방사선 치료 전, 방사선 치료 후 12개월 및 36개월에 그리고 CSCT의 이상이 있는 경우에 수행될 것입니다.

방법론

• 연구 설계: 등록 후 3년 동안 2-3개월마다 추적될 200명의 환자의 관찰 전향적 코호트.
• 적임:

연구 모집단: 2015년 4월부터 2017년 4월까지 Pitié-Salpêtrière 대학 병원의 Mazarin 방사선 치료 부서와 Strasbourg의 Paul Strauss Institute에서 신경교종(3~4기)에 대한 뇌 방사선 치료를 받는 환자.

방사선 치료 전:

• 암에 대한 설명: 조직학적 유형, 진단 날짜, 암 치료: 수술 유형(전체 또는 부분 절제), 화학 요법 등…
• 방사선 치료 계획 기록: 방사선 치료 유형(전뇌 방사선 치료, 정위 방사선 치료), 총 및 부분 전달 선량,
• 치료 전 CSCT 검사 및 세부 신경 심리 검사 결과 고혈압, 당뇨병, 흡연 습관, 심혈관 질환 등 의료 기록에서 동반 질환이 수집됩니다.

방사선 치료 후, 2-3개월마다:

신경 종양 전문의와의 일상적인 상담 중에 다음 정보가 수집됩니다.

• 임상 검사: 뇌 기능: 두개내 고압, 진행성 국소 신경학적 결손, 간질… 및 독성 기능: 경보 증상(기억상실, 실행장애 장애, 보행 장애, 비뇨기 기능 장애)
• 뇌 MRI 스캔: 종양 특징: 진행, 안정성, 반응 및 독성 특징
• CSCT 테스트 결과

추가 데이터가 수집됩니다.

• 신경정신과 전담 상담 시 신경인지 검사 결과: 방사선 치료 전, 방사선 치료 후 12개월, 36개월

• 혈액검사 : 방사선치료 전 및 방사선치료 후 12개월, 36개월 MRI에서 재발을 제외하고 2회 연속 CSCT 검사에서 비정상(-1.5 표준편차(SD) of loss)이 있는 경우 추가 인지검사를 시행한다. 신경 심리학자와의 전담 상담. 후속 조치가 끝나면 후속 환자의 생명 상태는 RNIPP(National Register for Identification of Physical Persons)를 통해 평가됩니다.

  • 결과:

1차 결과 CSCT 검사(완전한 인지 검사로 확인)와 뇌 MRI 스캔(뇌종양 재발 제외)에서 비정상 결과로 정의되는 백질뇌병증으로 인한 인지 기능 장애.

이차 결과

• 전반적인 죽음
• 백질뇌증 또는 인지 기능 장애와 관련된 사망 ● 데이터 분석: 이 종단 연구에서는 생존 분석 방법이 적용될 것입니다. 백질뇌증의 발생 시간과 다른 추적 시점(6, 12, 18 및 36개월)에서의 발생률이 고려될 것입니다. Kaplan-Meier 추정기를 사용하여 백질뇌병증 없는 생존 함수를 추정합니다. 잠재적 위험 요인의 경우 결과와 관련된 위험 비율은 Cox 모델을 사용하여 추정됩니다.

CSCT의 특이성과 민감도는 완전한 인지 테스트(골드 표준)와 비교하여 평가됩니다.

이 프로젝트에는 Pitié Salpétrière 대학 병원과 Paul Strauss Institute의 신경과 및 방사선 치료 부서가 참여합니다.