Studie über neurologische Komplikationen nach Strahlentherapie bei hochgradigem Glioblastom (EPIBRAINRAD)

Kontext Die Überlebenszeit und die Zahl der Langzeitüberlebenden nach Strahlentherapie bei Hirntumorpatienten sind in den letzten Jahrzehnten gestiegen. Daher gewinnt das Thema der spät verzögerten neurotoxischen Wirkungen dieser Therapie immer mehr an Bedeutung. Unter diesen Nebenwirkungen ist die wichtigste und häufigste die Leukenzephalopathie, eine diffuse und fortschreitende Schädigung der weißen Substanz, die durch Myelinverlust, Verlust von Axonen und Gefäßläsionen gekennzeichnet ist. Die Einschätzung der Inzidenzrate sowie des Auftretenszeitpunkts basiert auf retrospektiven Studien mit geringen Patientenzahlen, scheint aber laut Follow-up 30 bis 50 % der Patienten zu erreichen. Das Risiko scheint in den ersten zwei Jahren nach der Strahlentherapie erhöht zu sein, bleibt aber über Jahrzehnte bestehen.

Aufgrund entscheidender Diskrepanzen in den verwendeten neuropsychologischen Beurteilungen (insbesondere das Fehlen einer Beurteilung vor der Behandlung), in der Nachsorge der Patienten und in der angewandten Behandlung wurde noch keine vollständige Charakterisierung dieser kognitiven Beeinträchtigung vorgenommen. Aufgrund bisheriger Studien lässt sich jedoch sagen, dass vor allem das Kurzzeitgedächtnis und die Frontalfunktionen betroffen sind und die Lebensqualität stark beeinträchtigt ist. Bestrahlungsschemata, insbesondere hohe Dosen und große bestrahlte Volumen, wurden als Risikofaktoren für Leukoenzephalopathie identifiziert. Trotz modifizierter Protokolle, die das Risiko tendenziell begrenzen, deutet das verbleibende Auftreten der Krankheit jedoch auf eine hohe Abhängigkeit von individuellen Risikofaktoren hin, die noch wenig bekannt sind und die individuelle Empfindlichkeit für die Entwicklung dieser Nebenwirkungen unberechenbar machen. Andere Faktoren wie kardiovaskuläre Faktoren, Rauchen, Alter und kombinierte Radiochemotherapie werden ebenfalls mit Leukoenzephalopathie in Verbindung gebracht, obwohl nur wenige dieser Zusammenhänge in großen Studien nachgewiesen wurden. Darüber hinaus könnten einige spezifische Biomarker klinische Untersuchungen durchführen, um das Risiko einer kognitiven Beeinträchtigung bei diesen Patienten vorherzusagen. Mehrere Biomarker könnten von Interesse sein:

Das Protein S-100B ist ein Protein, das hauptsächlich von Gliazellen und Schwann-Zellen synthetisiert wird. Es ist ein intrazelluläres Protein, das die zytosolische Verfügbarkeit von Calcium reguliert. Seine Konzentration ist im Gehirngewebe 30-100 mal höher als in den anderen Geweben. Seine plasmatische Halbwertszeit beträgt 1 Stunde, seine Ausscheidung erfolgt renal. Das Protein S-100B ist also ein Marker für traumatische Hirnverletzungen, bestimmte neurodegenerative Erkrankungen und bösartige Gliome. Die Dosierung kann so in Serum und Urin erfolgen.

• Immer mehr Beweise implizieren oxidative/nitrative Schäden in der Pathogenese von neurodegenerativen Erkrankungen. Nachfolgende Studien wurden durchgeführt, die zeigten, dass spezifische Isoprostane (iPs)-Spiegel im Urin und Blut von Alzheimer-Patienten erhöht sind und dass diese Werte mit Gedächtnisstörungen korrelieren. Dies deutet darauf hin, dass iPs nützliche Biomarker bei neurologischen Erkrankungen sind. Ihre Konzentrationen konnten im Urin und Plasma der Patienten gemessen werden.
• Homocystein ist eine schwefelhaltige Aminosäure, die aus dem Metabolismus von Methionin stammt. Höhere Homocysteinspiegel waren bei einer großen Gruppe älterer Probanden mit einer schlechteren Gedächtnisleistung verbunden. Während Homocystein kein diagnostischer Test ist, kann es einen modifizierbaren Risikofaktor für Demenz darstellen.

Das Aufzeigen neuropsychologischer Störungen auch im Frühstadium erfordert eine verlässliche und reproduzierbare Einschätzung des kognitiven Zustands des Patienten. Ein umfassendes neuropsychologisches Assessment erfordert jedoch mehrere Stunden und qualifiziertes Personal, was es schwierig macht, es in der herkömmlichen Patientenüberwachung umzusetzen. Die Verwendung eines einfachen und schnellen Instruments zur Erkennung kognitiver Beeinträchtigungen würde helfen, einen systematischen Ansatz für das Screening dieser Störungen zu entwickeln. Ein computergestützter neuropsychologischer standardisierter Test (Computerized Cognitive Speed ​​Test – CSCT), der die Verarbeitungsgeschwindigkeit von Informationen, Aufmerksamkeit und Arbeitsgedächtnis bewertet, wurde bei Multiple-Sklerose-Patienten im Vergleich zu gesunden Probanden validiert. CSCT erkennt schnell Patienten mit kognitiver Beeinträchtigung, die dann mit umfassenderen Tests getestet werden könnten. Es kann von Personen ohne neuropsychologische Ausbildung durchgeführt werden und die Testzeit beträgt weniger als 2 Minuten.

Diese Studie wird ein besseres Verständnis der Auswirkungen kognitiver Folgen bei Patienten ermöglichen, die mit aktuellen Standardbehandlungen, einschließlich Bestrahlung, wegen Gliom behandelt werden. Die Validierung eines neuen Screening-Tests, des CSCT, bei dieser Krankheit wird diese Auswirkungen schließlich früher erkennen und möglicherweise eine Behandlung einleiten, bevor die Läsionen zu weit fortgeschritten sind. Die Realisierbarkeit der Implementierung des CSCT in der „Routine“-Praxis für alle Patienten, die mit einer Gehirnbestrahlung behandelt werden, wird getestet.

• Ziele und Methodik Um weitere Einblicke in die strahleninduzierte Leukenzephalopathie zu gewinnen, ist das Ziel dieses Projekts, den Beginn und die Entwicklung der Leukenzephalopathie in einer 3-jährigen prospektiven Kohorte von Patienten zu untersuchen, die sich einer zerebralen Strahlentherapie für Gliom (Stadium 3-4) unterzogen haben. , unter Verwendung spezifischer kognitiver Tests, MRT-Scans des Gehirns und prädiktiver Biomarker für kognitive Beeinträchtigungen.

Hauptziel:

- Bildung einer prospektiven Kohorte von Patienten, die wegen Gliom (Stadium 3-4) mit Strahlentherapie behandelt wurden, um die Inzidenzrate und den Zeitpunkt des Auftretens der Leukoenzephalopathie am Ende der Nachbeobachtung (3 Jahre nach dem ersten Einschluss) abzuschätzen.

Sekundäre Ziele:

• Validierung des CSCT-Computerized Speed ​​Cognitive Test zur Erkennung früher kognitiver Beeinträchtigungen in dieser Patientenpopulation im Vergleich zu vollständigen kognitiven Tests
• Schätzen Sie genau die Dosis ab, die von den verschiedenen anatomischen Teilen des Gehirns aufgenommen wird
• Es sollte die Beziehung zwischen dem Risiko einer Leukenzephalopathie und der erhaltenen Dosis an das Gehirn untersucht werden
• Analyse der prognostischen Risikofaktoren der Leukoenzephalopathie (entweder im Zusammenhang mit der Strahlenbehandlung oder dem klinischen Zustand des Patienten) bei Patienten mit Gliom (Stadium 3-4)
• Einige Biomarker als prädiktive Faktoren für kognitive Beeinträchtigung vorzuschlagen und zu testen
• Untersuchung der radiologischen Veränderungen im MRT im Zusammenhang mit neurologischen Anomalien
• Aufbau einer biologischen Sammlung für Patienten, die im Krankenhaus Pitié Salpêtrière behandelt werden

Patienten mit Gliom-Diagnose (Stadium 3-4), die in 2 Krankenhäusern (Hospital Pitié Salpêtrière, Paris und Institut Paul Strauss, Straßburg) mit Strahlentherapie behandelt werden, kommen für die Studie in Frage.

Berücksichtigt man, dass jedes Jahr etwa 100 Patienten mit Gliom in der radionkologischen Abteilung des Krankenhauses Pitié Salpêtrière und 50 im Paul-Strauss-Institut behandelt werden, wird die Aufnahme von 200 Patienten etwa 2 Jahre dauern. In Anbetracht dessen, dass das Überleben dieser Patienten ziemlich kurz ist, im Median 2 Jahre für Gliom 3-4, wird eine vollständige Nachsorge für die Mehrheit der höchsten Gliomstadien verfügbar sein, diejenigen, die am wahrscheinlichsten eine Leukoenzephalopathie entwickeln.

Bei der Studie handelt es sich hauptsächlich um Beobachtungsstudien mit einer Nachbeobachtung der Patienten auf der Grundlage klassischer Überwachung. Die einzigen zusätzlichen Informationen, die gesammelt werden, stammen von einem CSCT-Test, einem sehr einfachen und schnellen Test (90 Sekunden), um eine leichte kognitive Dysfunktion zu identifizieren. Eine ausführliche neurologische Untersuchung durch einen Neuropsychologen wird vor der Strahlentherapie, 12 und 36 Monate nach der Strahlentherapie und im Falle von Anomalien des CSCT durchgeführt.

Methodik

• Studiendesign: Prospektive Beobachtungskohorte von 200 Patienten, die alle 2-3 Monate für einen Zeitraum von 3 Jahren nach der Einschreibung nachuntersucht werden.
• Teilnahmeberechtigung:

Studienpopulation: Patienten, die sich zwischen April 2015 und April 2017 in der Abteilung für Strahlentherapie Mazarin, Universitätskrankenhaus Pitié-Salpêtrière und im Paul-Strauss-Institut, Straßburg, einer Strahlentherapie des Gehirns wegen Gliom (Stadium 3 bis 4) unterziehen.

Vor der Strahlentherapie:

• Beschreibung des Krebses: histologischer Typ, Datum der Diagnose, Behandlung des Krebses: Art der Operation (vollständige oder teilweise Resektion), Chemotherapie, etc…
• Aufzeichnung der Bestrahlungsplanung: Art der Bestrahlung (Ganzhirnbestrahlung, stereotaktische Bestrahlung), abgegebene Gesamt- und Teildosen,
• Ergebnisse des CSCT-Tests und der detaillierten neuropsychologischen Tests vor der Behandlung Begleiterkrankungen werden aus den Krankenakten erhoben: Bluthochdruck, Diabetes, Rauchgewohnheiten, Herz-Kreislauf-Erkrankungen usw.

Nach Strahlentherapie alle 2-3 Monate:

Während der routinemäßigen Konsultationen mit Neuroonkologen werden die folgenden Informationen gesammelt:

• Klinische Untersuchung: Gehirnmerkmale: intrakranieller Hochdruck, fortschreitendes fokales neurologisches Defizit, Epilepsie… und Toxizitätsmerkmale: Alarmsymptome (Amnesie, Dysexekutivstörungen, Gangstörungen, Harnfunktionsstörung)
• MRT-Untersuchung des Gehirns: Tumormerkmale: Progressions-, Stabilitäts-, Reaktions- und Toxizitätsmerkmale
• Ergebnisse des CSCT-Tests

Zusätzliche Daten werden erhoben:

• Ergebnisse neurokognitiver Tests, die während einer speziellen Konsultation mit einem Neuropsychologen durchgeführt wurden: vor der Strahlentherapie und 12 und 36 Monate nach der Strahlentherapie

• Blutproben: vor der Strahlentherapie und 12 und 36 Monate nach der Strahlentherapie. Im Falle von abnormalen Ergebnissen bei 2 aufeinanderfolgenden CSCT-Tests (-1,5 Standardabweichung (SD) des Verlusts) mit dem Ausschluss eines Rückfalls im MRT werden währenddessen zusätzliche kognitive Tests durchgeführt eine spezielle Konsultation mit Neuropsychologen. Am Ende der Nachsorge wird der Vitalstatus der für die Nachsorge verlorenen Patienten durch das National Register for Identification of Physical Persons (RNIPP) bewertet.

  • Ergebnisse:

Primärer Endpunkt Kognitive Dysfunktion aufgrund von Leukoenzephalopathie, definiert durch sowohl abnormale Ergebnisse beim CSCT-Test (bestätigt durch einen vollständigen kognitiven Test) als auch durch einen MRT-Scan des Gehirns (Ausschluss eines Hirntumorrückfalls).

Sekundäre Ergebnisse

• Totaler Tod
• Tod im Zusammenhang mit Leukoenzephalopathie oder kognitiver Dysfunktion ● Datenanalyse: In dieser Längsschnittstudie werden Überlebensanalysemethoden angewendet. Dabei werden der Zeitpunkt des Auftretens der Leukoenzephalopathie und die Inzidenzraten zu verschiedenen Nachsorgezeitpunkten (6., 12., 18. und 36. Monat) berücksichtigt. Der Kaplan-Meier-Schätzer wird verwendet, um die leukoenzephalopathiefreie Überlebensfunktion zu schätzen. Für potenzielle Risikofaktoren werden die mit den Ergebnissen verbundenen Hazard Ratios unter Verwendung von Cox-Modellen geschätzt.

Spezifität und Sensitivität des CSCT werden im Vergleich zum vollständigen kognitiven Test (Goldstandard) bewertet

An diesem Projekt werden die Abteilung für Neurologie und die Abteilung für Strahlentherapie des Universitätskrankenhauses Pitié Salpétrière und des Paul-Strauss-Instituts beteiligt sein