Linsitinib 在晚期尤文肉瘤中的 Eurosarc 试验 (LINES)
Linsitinib（抗 IGF-1R/IR）在复发和/或难治性尤文肉瘤患者中的 II 期试验
研究概览
详细说明
ES 的一个重要发展是识别 IGF-1R 通路依赖性。 在一小部分患者中观察到显着的单一药物疗效的原因仍然未知，因为大多数患者的疗效相对缺乏。 由于肿瘤水平的部分信号通路抑制、ES 细胞的固有抗性或通过 IR-A 受体信号传导激活替代通路，反应可能存在异质性。
在这里，我们的目标是使用功能成像 18FDG-PET-CT 建立 ES 肿瘤的药效学反应，并重复治疗后活检以了解双重抗 IGF-1R/IR 激酶阻断单药 linsitinib 的生物标志物反应、毒性和临床结果。
这是一项利用自适应贝叶斯分析的单臂 2 期研究。 在 18 个月内，5 个欧盟国家的国家骨肉瘤中心将招募大约 40 名患者。
符合条件的患者将服用 4x 150 毫克片剂，每天一次，一周的第 1-3 天，然后休息 4 天 - 重复 3 周 = 一个治疗周期。 只要患者获得临床益处，他们就可以继续接受治疗。
主要目标是根据生物标志物和 PET 扫描的变化确定林赛替尼对患者肿瘤的影响，并确定试验药物（林赛替尼）在试验中使用的剂量和治疗方案下治疗尤文肉瘤的安全性。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Münster、德国、48149
- Pediatric Hematology and Oncology, University Hospital Münster
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Bologna、意大利、40136
- Istituti Ortopedici Rizzoli
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Lyon、法国
- Universitè Lyon 1 Claude Bernard
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Oxford、英国、OX3 7LE
- Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust
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Postzone K1-P
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Leiden、Postzone K1-P、荷兰、P.O. Box 9600
- Department of Clinical Oncology, Leiden University Medical Center
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 尤文肉瘤的组织学或细胞学证实的原始（不需要新的活检）诊断，最好使用 EWSR 原位杂交断裂探针。
- 第一次、第二次或任何常规治疗复发或难治的疾病
- 目前的疾病状态，既没有已知的治愈疗法，也没有被证明可以延长生存期和可接受的生活质量的疗法
- 已从之前的化疗相关毒性中恢复至 ≤ 2 级
- 男女不限，年龄≥18岁≤70岁
- 至少4个月的预期寿命
- 世卫组织绩效得分为 0-2
- 必须能够服用口服药物
- 愿意并能够在研究期间、计划的访问和检查（包括活组织检查和 PET-CT 扫描）中遵守方案
- 书面（签名并注明日期）知情同意书
- 活检可及部位的肿瘤；在肺转移的情况下，可通过 VATS 手术获得
- 进入研究前 6 个月内通过影像学记录的肿瘤进展
- 在过去 14 天内进行的 CT 扫描中至少有一个可测量的病灶，最小尺寸为 1 cm 且 18FDG 摄取呈阳性
- 心脏射血分数（超声心动图）≥45%
- 空腹血糖≤ 150 mg/dL (8.3 mmol/L)，无糖尿病史。 如果在入组时剂量稳定≥ 4 周，则允许同时使用非促胰岛素抗高血糖药物治疗糖尿病
十六、血液生化指标在规定范围内者：
- 血红蛋白 (Hb) ≥9 g/dL（允许既往输血）
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1.0 x 109/L，无生长因子支持
- 血小板计数 > 80.x 109/L（允许既往输血）
- 直接胆红素 <1.5 倍正常上限 (ULN)
- 血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) <2.5 x ULN 年龄和 ≤ 5 x ULN 如果肝转移
- 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) <2.5 x ULN 适合年龄
- 碱性磷酸酶 <2.5 x ULN 适合年龄
- CPK <2.5 x ULN 适用年龄
- 血清肌酐≤1.5 x ULN 适合年龄
- 钾、镁和钙在正常范围内（允许补充和重新检测）
排除标准：
- 女性：怀孕或哺乳，或有生育能力，除非使用有效的避孕方法。 男性：除非使用有效的避孕方法。
- 显着的活动性心脏病包括： 显着心血管疾病史（最近 6 个月内），除非疾病得到良好控制。 重大心脏病包括二度/三度心脏传导阻滞；有临床意义的缺血性心脏病；上腔静脉 (SVC) 综合征；高血压控制不佳；纽约心脏协会 (NYHA) II 级或更严重的充血性心力衰竭（体力活动轻微受限；休息时舒适，但普通体力活动会导致疲劳、心悸或呼吸困难）。
- 有症状或需要治疗（≥ 3 级）、左束支传导阻滞 (LBBB) 或无症状持续性室性心动过速的心律失常史（多灶性室性早搏 [PVC]、二联律、三联律、室性心动过速或不受控制的房颤）不允许。 不排除药物控制的房颤患者；未控制的高血压（SBP 和 DBP 的年龄平均值不超过 2 个标准差）、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、过去 6 个月内的心肌梗塞或严重的心律失常
- 基于筛选访视和给药前 ECG 的分析，平均 QTcF 间期≥ 450 毫秒。
- 5. 在注册前 14 天内使用已知会导致尖端扭转型室性心动过速 (TdP) 风险的药物
- 注册前 7 天内使用强效 CYP1A2 抑制剂环丙沙星和氟伏沙明。 Linsitinib 主要由 CYP1A2 代谢，CYP1A2 的抑制剂/诱导剂可能改变 linsitinib 的药代动力学。 不排除其他效力较低的 CYP1A2 抑制剂/诱导剂
- 研究者认为会使患者成为不良试验候选人或可能干扰方案依从性或试验结果解释的其他心理、社会或医学状况、体格检查结果或实验室异常
- 任何其他活动性恶性肿瘤，经过充分治疗的锥形活检原位子宫颈癌和非黑色素瘤皮肤病变除外
- 进入前 6 个月内脑血管意外 (CVA) 史导致持续的神经系统不稳定
- 有症状的脑转移患者。 先前诊断出脑转移的患者符合条件，前提是他们已经完成了 CNS 治疗，并且在开始研究药物治疗之前已经从放射治疗或手术的急性效应中恢复过来，已经停止对这些转移的皮质类固醇治疗至少 4 周，并且神经稳定
- 研究治疗前 4 周内进行过大手术
- 既往抗 IGF-1R 治疗
- 在入组前 28 天内使用任何其他研究药物进行治疗，或参与另一项临床试验
- 已知乙型肝炎、丙型肝炎或 HIV 血清学阳性的患者
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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其他：林西替尼
Linsitinib 将在 21 天周期的第 1-3、8-10 和 15-17 天每天口服一次。
起始剂量为 600 毫克
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其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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PERCIST v1.0 评估的具有代谢反应的参与者人数
大体时间：1 个周期（21 天）治疗后的给药前和给药后反应
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PERCIST v1.0 使用 SULpeak 测量代谢反应。 该方法使用 SULpeak 来测量肿瘤中葡萄糖摄取的变化。 完全代谢反应 - 18F-FDG 在可测量目标病变内摄取的完全分辨率，使其低于平均肝脏活动，并且与周围背景血池水平无法区分。 部分代谢反应 - 目标可测量肿瘤 18F-FDG SULpeak 至少减少 30%。 SUL 的绝对下降也必须至少为 0.8 SUL 单位。 无新病灶。 积极的代谢反应——具有“完全代谢反应”或“部分代谢反应”的参与者。 稳定的代谢性疾病 - 不是 CMR、PMR 或 PMD。 进行性代谢疾病 - 18F-FDG SUL 峰值增加超过 30%。 或者：18F-FDG 肿瘤摄取程度明显增加（TLG 体积为 75%，SUL 没有下降。 或者：新的 18F-FDG 亲和性病变，是典型的癌症，与治疗效果或感染无关。 |
1 个周期（21 天）治疗后的给药前和给药后反应
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有毒事件的参与者人数
大体时间：6 个疗程后（最多 6 个月）
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如果患者经历至少一次 3 级不良事件（CTCAE v4.0 级），则患者被定义为发生毒性事件
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6 个疗程后（最多 6 个月）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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临床结果（PFS、DSS）
大体时间：学习时间（最长 18 个月）
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通过评估确定临床结果
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学习时间（最长 18 个月）
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Linsitinib 治疗后的药代动力学测定（Linsitinib 的血浆浓度）
大体时间：第 1 周期第 1、15、17 天，第 2 周期第 3 天，第 3 周期第 1 天和第 3 天，第 4 周期第 1 天，第 5 周期第 1 天，第 6 周期第 1 天和治疗结束。0
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林西替尼的血浆浓度 (ng/ml)。 在第 1 周期第 1、15、17 天、第 2 周期第 3 天、第 3 周期第 1 天和第 3 天、第 4 周期第 1 天、第 5 周期第 1 天、第 6 周期第 1 天和治疗结束后 3 小时采集样品（这可能发生在 6 个周期的任何时候）。 |
第 1 周期第 1、15、17 天，第 2 周期第 3 天，第 3 周期第 1 天和第 3 天，第 4 周期第 1 天，第 5 周期第 1 天，第 6 周期第 1 天和治疗结束。0
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由 RECIST v1.1 评估的具有放射反应的参与者人数
大体时间：测量周期 1 第 15 天，周期 3 和周期 6
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使用实体瘤标准中的反应评估标准 (RECIST v1.1) 测量放射反应 根据针对靶病灶的 RECIST 并通过 CT 评估：完全缓解 (CR)、所有靶病灶消失；部分缓解 (PR)，目标病灶最长直径总和减少 >=30%；疾病进展（PD），靶病灶最长直径总和增加>20%，或非靶病灶有可测量的增加，或出现新病灶；疾病稳定 (SD)，不是 CR、PR 或 PD。 |
测量周期 1 第 15 天，周期 3 和周期 6
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EORTC 1.0 评估的具有代谢反应的参与者人数
大体时间：实测周期1天15
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PERCIST v1.0 使用 SULpeak 测量代谢反应。 该方法使用 SULpeak 来测量肿瘤中葡萄糖摄取的变化。 完全代谢反应 - 18F-FDG 在可测量目标病变内摄取的完全分辨率，使其低于平均肝脏活动，并且与周围背景血池水平无法区分。 部分代谢反应 - 目标可测量肿瘤 18F-FDG SULpeak 至少减少 30%。 SUL 的绝对下降也必须至少为 0.8 SUL 单位。 无新病灶。 积极的代谢反应——具有“完全代谢反应”或“部分代谢反应”的参与者。 稳定的代谢性疾病 - 不是 CMR、PMR 或 PMD。 进行性代谢疾病 - 18F-FDG SUL 峰值增加超过 30%。 或者：18F-FDG 肿瘤摄取程度明显增加（TLG 体积为 75%，SUL 没有下降。 或者：新的 18F-FDG 亲和性病变，是典型的癌症，与治疗效果或感染无关。 |
实测周期1天15
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Andrew B Hassan, BMBCh FRCP、University of Oxford
出版物和有用的链接
有用的网址
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他研究编号
- OCTO_038
- 2012-000616-28 (EudraCT编号)
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