Eurosarc-Studie zu Linsitinib bei fortgeschrittenem Ewing-Sarkom (LINES)

Einschlusskriterien:

• Histologische oder zytologische bestätigte ursprüngliche (keine neue Biopsie erforderlich) Diagnose eines Ewing-Sarkoms, vorzugsweise mit einer EWSR-In-situ-Hybridisierungssonde.
• Erst-, Zweit- oder Rückfall oder refraktäre Erkrankung gegenüber konventioneller Behandlung
• Aktueller Krankheitszustand, für den entweder keine kurative Therapie bekannt ist oder eine Therapie, die nachweislich das Überleben bei akzeptabler Lebensqualität verlängert
• Hat sich von einer früheren chemotherapiebedingten Toxizität auf ≤ Grad 2 erholt
• Männlich oder weiblich, Alter ≥ 18 und ≤ 70 Jahre
• Lebenserwartung von mindestens 4 Monaten
• WHO-Leistungsbewertung von 0-2
• Muss in der Lage sein, orale Medikamente einzunehmen
• Ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie sowie geplante Besuche und Untersuchungen, einschließlich Biopsien und PET-CT-Scans, einzuhalten
• Schriftliche (unterschriebene und datierte) Einverständniserklärung
• Tumor an der für die Biopsie zugänglichen Stelle; bei Lungenmetastasen mit VATS-Verfahren zugänglich
• Mit Bildgebung dokumentierte Tumorprogression in den 6 Monaten vor Studieneintritt
• Mindestens eine messbare Läsion im CT-Scan, die in den letzten 14 Tagen mit einer Mindestgröße von 1 cm und einer positiven 18FDG-Aufnahme durchgeführt wurde
• Herzauswurffraktion (Echokardiogramm) ≥45 %
• Nüchternglukose ≤ 150 mg/dL (8,3 mmol/L) ohne Vorgeschichte von Diabetes. Die gleichzeitige Anwendung einer nicht-insulinotropen antihyperglykämischen Therapie gegen Diabetes ist zulässig, wenn die Dosis zum Zeitpunkt der Aufnahme für ≥ 4 Wochen stabil war

• 16. Hämatologische und biochemische Indizes innerhalb der unten angegebenen Bereiche:

  • Hämoglobin (Hb) ≥9 g/dL (Vorherige Transfusion ist erlaubt)
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 109/l ohne Unterstützung durch Wachstumsfaktoren
  • Thrombozytenzahl > 80,x 109/l (Vorherige Transfusion ist erlaubt)
  • Direktes Bilirubin < 1,5-mal die Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) < 2,5 x ULN für das Alter und ≤ 5 x ULN bei Lebermetastasen
  • Aspartataminotransferase (AST) < 2,5 x ULN für das Alter
  • Alkalische Phosphatase < 2,5 x ULN für das Alter
  • CPK < 2,5 x ULN für das Alter
  • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN für das Alter
  • Kalium, Magnesium und Calcium innerhalb normaler Grenzen (Ergänzung und Wiederholungsprüfung zulässig)

Ausschlusskriterien:

• Frauen: Schwanger oder stillend oder im gebärfähigen Alter, es sei denn, es werden wirksame Verhütungsmethoden angewendet. Männer: Es sei denn, es werden wirksame Verhütungsmethoden angewendet.
• Signifikante aktive Herzerkrankung, einschließlich: Vorgeschichte (innerhalb der letzten 6 Monate) einer signifikanten Herz-Kreislauf-Erkrankung, es sei denn, die Krankheit ist gut kontrolliert. Eine signifikante Herzerkrankung umfasst einen Herzblock zweiten/dritten Grades; klinisch signifikante ischämische Herzerkrankung; Syndrom der oberen Hohlvene (SVC); schlecht kontrollierter Bluthochdruck; dekompensierte Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse II oder schlechter (leichte Einschränkung der körperlichen Aktivität; angenehm in Ruhe, aber normale körperliche Aktivität führt zu Müdigkeit, Herzklopfen oder Dyspnoe).
• Vorgeschichte von Arrhythmie (multifokale ventrikuläre Extrasystolen [PVCs], Bigeminie, Trigeminus, ventrikuläre Tachykardie oder unkontrolliertes Vorhofflimmern), die symptomatisch ist oder behandelt werden muss (≥ Grad 3), Linksschenkelblock (LBBB) oder asymptomatische anhaltende ventrikuläre Tachykardie sind nicht erlaubt. Patienten mit medikamentös kontrolliertem Vorhofflimmern sind nicht ausgeschlossen; unkontrollierter Bluthochdruck (nicht mehr als 2 SD über dem Altersmittelwert für SBP und DBP), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate oder schwere Herzrhythmusstörungen
• Mittleres QTcF-Intervall ≥ 450 ms, basierend auf der Analyse von Screeningbesuchen und EKGs vor der Verabreichung.
• 5. Verwendung von Arzneimitteln, die ein bekanntes Risiko haben, Torsades de Pointes (TdP) innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung zu verursachen
• Anwendung der potenten CYP1A2-Inhibitoren Ciprofloxacin und Fluvoxamin innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung. Linsitinib wird hauptsächlich durch CYP1A2 metabolisiert und Inhibitoren/Induktoren von CYP1A2 könnten die Pharmakokinetik von Linsitinib verändern. Andere weniger starke CYP1A2-Hemmer/-Induktoren sind nicht ausgeschlossen
• Andere psychologische, soziale oder medizinische Zustände, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder eine Laboranomalie, die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten zu einem schlechten Studienkandidaten machen oder die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnten
• Jede andere aktive Malignität, mit Ausnahme von adäquat behandeltem Zapfen-biopsiertem In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses und Nicht-Melanom-Hautläsionen
• Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls (CVA) innerhalb von 6 Monaten vor dem Eintritt, der zu anhaltender neurologischer Instabilität führte
• Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen. Patienten mit zuvor diagnostizierten Hirnmetastasen sind geeignet, wenn sie ihre ZNS-Behandlung abgeschlossen haben und sich vor Beginn der Studienmedikation von den akuten Folgen einer Strahlentherapie oder Operation erholt haben, die Kortikosteroidbehandlung für diese Metastasen für mindestens 4 Wochen unterbrochen haben und sind neurologisch stabil
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Studienbehandlung
• Vorherige Anti-IGF-1R-Behandlung
• Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme
• Patienten, die bekanntermaßen serologisch positiv auf Hepatitis B, Hepatitis C oder HIV sind