Eurosarc-forsøg med Linsitinib i Advanced Ewing Sarcoma (LINES)

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet original (ingen ny biopsi påkrævet) diagnose af Ewing-sarkom, fortrinsvis med EWSR in situ hybridiserings-break apart probe.
• Første, anden eller ethvert tilbagefald eller refraktær sygdom til konventionel behandling
• Aktuel sygdomstilstand, for hvilken der enten ikke er nogen kendt helbredende terapi eller terapi, der er bevist at forlænge overlevelse med en acceptabel livskvalitet
• Er kommet sig efter tidligere kemoterapirelateret toksicitet til ≤ grad 2
• Mand eller kvinde, Alder ≥ 18 og ≤ 70 år
• Forventet levetid på mindst 4 måneder
• WHO præstationsscore på 0-2
• Skal kunne tage oral medicin
• Er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed og planlagte besøg og undersøgelser, herunder biopsier og PET-CT-scanninger
• Skriftligt (underskrevet og dateret) informeret samtykke
• Tumor på biopsi tilgængeligt sted; i tilfælde af lungemetastaser, tilgængelig med VATS-procedure
• Tumorprogression dokumenteret med billeddiagnostik i de 6 måneder før studiestart
• Mindst én målbar læsion på CT-scanning udført i de seneste 14 dage med minimum størrelse 1 cm og 18FDG-optagelse positiv
• Hjerteudstødningsfraktion (ekkokardiogram) ≥45 %
• Fastende glukose ≤ 150 mg/dL (8,3 mmol/L) uden diabetes. Samtidig brug af ikke-insulinotropisk antihyperglykæmisk behandling til diabetes er tilladt, hvis dosis har været stabil i ≥ 4 uger på indskrivningstidspunktet

• 16. Hæmatologiske og biokemiske indeks inden for de specificerede områder som nedenfor:

  • Hæmoglobin (Hb) ≥9 g/dL (tidligere transfusion er tilladt)
  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,0 ​​x 109/L uden vækstfaktorstøtte
  • Blodpladetal > 80.x 109/L (tidligere transfusion er tilladt)
  • Direkte bilirubin <1,5 gange den øvre grænse for normal (ULN)
  • Serum alanin aminotransferase (ALT) <2,5 x ULN for alder og ≤ 5 x ULN hvis levermetastaser
  • Aspartataminotransferase (AST) <2,5 x ULN for alder
  • Alkalisk fosfatase <2,5 x ULN for alder
  • CPK <2,5 x ULN for alder
  • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN for alder
  • Kalium, magnesium og calcium inden for normale grænser (supplering og re-testning er tilladt)

Ekskluderingskriterier:

• Kvinder: Gravide eller ammende eller i den fødedygtige alder, medmindre der anvendes effektive præventionsmetoder. Mænd: Medmindre der anvendes effektive præventionsmetoder.
• Betydelig aktiv hjertesygdom, herunder: Anamnese (inden for de sidste 6 måneder) med betydelig hjerte-kar-sygdom, medmindre sygdommen er velkontrolleret. Betydelig hjertesygdom omfatter anden/tredje grads hjerteblokering; klinisk signifikant iskæmisk hjertesygdom; superior vena cava (SVC) syndrom; dårligt kontrolleret hypertension; kongestivt hjertesvigt af New York Heart Association (NYHA) klasse II eller værre (let begrænsning af fysisk aktivitet; behagelig i hvile, men almindelig fysisk aktivitet resulterer i træthed, hjertebanken eller dyspnø).
• Arytmi (multifokale præmature ventrikulære kontraktioner [PVC'er), bigeminy, trigeminy, ventrikulær takykardi eller ukontrolleret atrieflimren), som er symptomatisk eller kræver behandling (≥ grad 3), venstre grenblok (LBBB) eller asymptomatisk vedvarende ventrikulær ventrikel ikke tilladt. Patienter med atrieflimren kontrolleret af medicin er ikke udelukket; ukontrolleret højt blodtryk (ikke større end 2 SD over gennemsnittet for alder for SBP og DBP), ustabil angina, kongestiv hjertesvigt, myokardieinfarkt inden for de foregående 6 måneder eller alvorlige hjertearytmier
• Gennemsnitligt QTcF-interval ≥ 450 msek baseret på analyse af screeningsbesøg og EKG'er før dosis.
• 5. Brug af lægemidler, der har en kendt risiko for at forårsage Torsades de Pointes (TdP) inden for 14 dage før registrering
• Brug af de potente CYP1A2-hæmmere ciprofloxacin og fluvoxamin inden for 7 dage før registrering. Linsitinib metaboliseres primært af CYP1A2, og hæmmere/inducere af CYP1A2 kan ændre linsitinibs farmakokinetik. Andre mindre potente CYP1A2-hæmmere/inducere er ikke udelukket
• Anden psykologisk, social eller medicinsk tilstand, fund af fysisk undersøgelse eller en laboratorieabnormitet, som efterforskeren mener vil gøre patienten til en dårlig forsøgskandidat eller kunne forstyrre protokoloverholdelse eller fortolkning af forsøgsresultater
• Enhver anden aktiv malignitet med undtagelse af tilstrækkeligt behandlede keglebiopsier in situ carcinom i cervix uteri og ikke-melanom hudlæsioner
• Anamnese med cerebrovaskulær ulykke (CVA) inden for 6 måneder før indrejse, der resulterede i vedvarende neurologisk ustabilitet
• Patienter med symptomgivende hjernemetastaser. Patienter med tidligere diagnosticerede hjernemetastaser er berettigede, hvis de har afsluttet deres CNS-behandling og er kommet sig over de akutte virkninger af strålebehandling eller operation forud for påbegyndelse af undersøgelsesmedicinering, har afbrudt kortikosteroidbehandling for disse metastaser i mindst 4 uger og er neurologisk stabil
• Større operation inden for 4 uger før studiebehandling
• Forudgående anti-IGF-1R behandling
• Behandling med ethvert andet forsøgsmiddel eller deltagelse i et andet klinisk forsøg inden for 28 dage før tilmelding
• Patienter, der er kendt for at være serologisk positive for hepatitis B, hepatitis C eller HIV