Ensaio Eurosarc de Linsitinibe em Sarcoma de Ewing Avançado (LINES)

Critério de inclusão:

• Diagnóstico histológico ou citológico original confirmado (sem necessidade de nova biópsia) de sarcoma de Ewing, preferencialmente com sonda de quebra de hibridização in situ EWSR.
• Primeira, segunda ou qualquer recidiva ou doença refratária ao tratamento convencional
• Estado da doença atual para o qual não há terapia curativa conhecida ou terapia comprovada para prolongar a sobrevida com uma qualidade de vida aceitável
• Recuperou-se de toxicidade anterior relacionada à quimioterapia para ≤ grau 2
• Masculino ou feminino, Idade ≥ 18 e ≤70 anos
• Esperança de vida de pelo menos 4 meses
• Pontuação de desempenho da OMS de 0-2
• Deve ser capaz de tomar medicação oral
• Está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo e consultas e exames agendados, incluindo biópsias e PET-CT
• Consentimento informado por escrito (assinado e datado)
• Tumor em local acessível para biópsia; no caso de metástases pulmonares, acessíveis com o procedimento VATS
• Progressão tumoral documentada com imagem nos 6 meses anteriores à entrada no estudo
• Pelo menos uma lesão mensurável na tomografia computadorizada realizada nos últimos 14 dias de tamanho mínimo de 1 cm e captação de 18FDG positiva
• Fração de Ejeção Cardíaca (Ecocardiograma) ≥45%
• Glicemia em jejum ≤ 150 mg/dL (8,3 mmol/L) sem história de diabetes. O uso concomitante de terapia anti-hiperglicêmica não insulinotrópica para diabetes é permitido se a dose estiver estável por ≥ 4 semanas no momento da inscrição

• 16. Índices hematológicos e bioquímicos dentro dos intervalos especificados conforme abaixo:

  • Hemoglobina (Hb) ≥9 g/dL (transfusão anterior é permitida)
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,0 ​​x 109/L sem suporte de fator de crescimento
  • Contagem de plaquetas > 80,x 109/L (transfusão anterior é permitida)
  • Bilirrubina direta <1,5 vezes o limite superior do normal (ULN)
  • Alanina aminotransferase (ALT) sérica <2,5 x LSN para idade e ≤ 5 x LSN se metástase hepática
  • Aspartato aminotransferase (AST) <2,5 x LSN para a idade
  • Fosfatase alcalina <2,5 x LSN para a idade
  • CPK <2,5 x LSN para a idade
  • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN para a idade
  • Potássio, magnésio e cálcio dentro dos limites normais (suplementação e reteste são permitidos)

Critério de exclusão:

• Mulheres: grávidas ou amamentando, ou com potencial para engravidar, a menos que métodos contraceptivos eficazes sejam usados. Homens: A menos que métodos contraceptivos eficazes sejam usados.
• Doença cardíaca ativa significativa, incluindo: História (nos últimos 6 meses) de doença cardiovascular significativa, a menos que a doença esteja bem controlada. Doença cardíaca significativa inclui bloqueio cardíaco de segundo/terceiro grau; doença cardíaca isquêmica clinicamente significativa; síndrome da veia cava superior (SVC); hipertensão mal controlada; insuficiência cardíaca congestiva de Classe II ou pior da New York Heart Association (NYHA) (ligeira limitação da atividade física; confortável em repouso, mas a atividade física comum resulta em fadiga, palpitação ou dispneia).
• História de arritmia (contrações ventriculares prematuras multifocais [PVCs], bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular ou fibrilação atrial descontrolada) que é sintomática ou requer tratamento (≥ grau 3), bloqueio de ramo esquerdo (BRE) ou taquicardia ventricular sustentada assintomática são não permitido. Pacientes com fibrilação atrial controlada por medicamentos não são excluídos; hipertensão arterial não controlada (não superior a 2 DP acima da média para idade para PAS e PAD), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses ou arritmias cardíacas graves
• Intervalo QTcF médio ≥ 450 ms com base na análise da consulta de triagem e ECGs pré-dose.
• 5. Uso de medicamentos com risco conhecido de causar Torsades de Pointes (TdP) nos 14 dias anteriores ao registro
• Uso dos potentes inibidores de CYP1A2 ciprofloxacina e fluvoxamina dentro de 7 dias antes do registro. O linsitinib é principalmente metabolizado pelo CYP1A2 e os inibidores/indutores do CYP1A2 podem alterar a farmacocinética do linsitinib. Outros inibidores/indutores menos potentes do CYP1A2 não são excluídos
• Outra condição psicológica, social ou médica, achado do exame físico ou uma anormalidade laboratorial que o investigador considere que tornaria o paciente um candidato ruim ao estudo ou poderia interferir no cumprimento do protocolo ou na interpretação dos resultados do estudo
• Qualquer outra malignidade ativa, com exceção de carcinoma in situ devidamente tratado com biópsia de cone do colo do útero e lesões de pele não melanoma
• História de acidente vascular cerebral (AVC) nos 6 meses anteriores à entrada que resultou em instabilidade neurológica contínua
• Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas. Os pacientes com metástases cerebrais previamente diagnosticadas são elegíveis se tiverem concluído o tratamento do SNC e se recuperado dos efeitos agudos da radioterapia ou cirurgia antes do início da medicação do estudo, descontinuado o tratamento com corticosteroides para essas metástases por pelo menos 4 semanas e são neurologicamente estável
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes do tratamento do estudo
• Tratamento anti-IGF-1R anterior
• Tratamento com qualquer outro agente experimental ou participação em outro ensaio clínico até 28 dias antes da inscrição
• Pacientes sabidamente sorologicamente positivos para hepatite B, hepatite C ou HIV