Essai Eurosarc du linsitinib dans le sarcome d'Ewing avancé (LINES)
Essai de phase II sur le linsitinib (anti-IGF-1R/IR) chez des patients atteints d'un sarcome d'Ewing en rechute et/ou réfractaire
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Un développement important dans l'ES a été l'identification de la dépendance à la voie IGF-1R. Les raisons de l'efficacité remarquable de l'agent unique observée dans un petit sous-ensemble de patients restent inconnues, tout comme le manque relatif d'efficacité chez la majorité des patients. Il peut y avoir une hétérogénéité de réponse due à une inhibition partielle de la voie du signal au niveau de la tumeur, à une résistance inhérente dans les cellules ES ou à la présence d'une activation de voie alternative par la signalisation du récepteur IR-A.
Ici, nous visons à établir des réponses pharmacodynamiques dans les tumeurs ES en utilisant l'imagerie fonctionnelle 18FDG-PET-CT et en répétant la biopsie post-traitement pour les réponses des biomarqueurs, la toxicité et les résultats cliniques au linsitinib à double agent bloquant l'anti-IGF-1R/IR kinase.
Il s'agit d'une étude de phase 2 à un seul bras utilisant une analyse bayésienne adaptative. Environ 40 patients seront recrutés dans le centre national des sarcomes osseux de 5 pays de l'UE pendant 18 mois.
Les patients éligibles prendront 4 comprimés de 150 mg une fois par jour, les jours 1 à 3 de la semaine suivis de 4 jours de repos - répétés pendant 3 semaines = un cycle de traitement. Les patients peuvent rester sous traitement aussi longtemps qu'ils obtiennent un bénéfice clinique.
Les principaux objectifs sont de déterminer l'effet du linsitinib sur les tumeurs du patient en termes de modifications des biomarqueurs et des TEP et d'établir l'innocuité du médicament à l'essai (linsitinib) dans le sarcome d'Ewing à la dose et au schéma thérapeutique utilisés dans l'essai.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Münster, Allemagne, 48149
- Pediatric Hematology and Oncology, University Hospital Münster
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Lyon, France
- Universitè Lyon 1 Claude Bernard
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Bologna, Italie, 40136
- Istituti Ortopedici Rizzoli
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Postzone K1-P
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Leiden, Postzone K1-P, Pays-Bas, P.O. Box 9600
- Department of Clinical Oncology, Leiden University Medical Center
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Oxford, Royaume-Uni, OX3 7LE
- Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Diagnostic histologique ou cytologique original confirmé (aucune nouvelle biopsie requise) du sarcome d'Ewing, de préférence avec une sonde de séparation par hybridation in situ EWSR.
- Première, deuxième ou toute rechute ou maladie réfractaire au traitement conventionnel
- État pathologique actuel pour lequel il n'existe aucun traitement curatif connu ou un traitement dont il a été prouvé qu'il prolonge la survie avec une qualité de vie acceptable
- A récupéré d'une toxicité liée à la chimiothérapie antérieure à ≤ grade 2
- Homme ou femme, âge ≥ 18 et ≤ 70 ans
- Espérance de vie d'au moins 4 mois
- Score de performance de l'OMS de 0-2
- Doit être capable de prendre des médicaments par voie orale
- Est disposé et capable de se conformer au protocole pendant la durée de l'étude, et des visites et examens programmés, y compris les biopsies et les scanners PET-CT
- Consentement éclairé écrit (signé et daté)
- Tumeur au site accessible à la biopsie ; en cas de métastases pulmonaires, accessible avec la procédure VATS
- Progression tumorale documentée par imagerie dans les 6 mois précédant l'entrée dans l'étude
- Au moins une lésion mesurable à la tomodensitométrie réalisée au cours des 14 derniers jours de taille minimale de 1 cm et d'absorption de 18FDG positive
- Fraction d'éjection cardiaque (échocardiogramme) ≥45 %
- Glycémie à jeun ≤ 150 mg/dL (8,3 mmol/L) sans antécédent de diabète. L'utilisation concomitante d'un traitement antihyperglycémiant non insulinotrope pour le diabète est autorisée si la dose est stable depuis ≥ 4 semaines au moment de l'inscription
16. Indices hématologiques et biochimiques dans les plages spécifiées ci-dessous :
- Hémoglobine (Hb) ≥9 g/dL (Une transfusion antérieure est autorisée)
- Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥1,0 x 109/L sans prise en charge du facteur de croissance
- Numération plaquettaire > 80.x 109/L (Une transfusion antérieure est autorisée)
- Bilirubine directe <1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
- Alanine aminotransférase sérique (ALT) <2,5 x LSN pour l'âge et ≤ 5 x LSN si métastase hépatique
- Aspartate aminotransférase (AST) < 2,5 x LSN pour l'âge
- Phosphatase alcaline <2,5 x LSN pour l'âge
- CPK <2,5 x LSN pour l'âge
- Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN pour l'âge
- Potassium, magnésium et calcium dans les limites normales (une supplémentation et un nouveau test sont autorisés)
Critère d'exclusion:
- Femmes : enceintes ou allaitantes, ou en âge de procréer, à moins que des méthodes de contraception efficaces ne soient utilisées. Hommes : à moins que des méthodes de contraception efficaces ne soient utilisées.
- Maladie cardiaque active importante, y compris : Antécédents (au cours des 6 derniers mois) de maladie cardiovasculaire importante à moins que la maladie ne soit bien contrôlée. Une maladie cardiaque importante comprend un bloc cardiaque du deuxième/troisième degré ; cardiopathie ischémique cliniquement significative ; syndrome de la veine cave supérieure (SVC); hypertension mal contrôlée; insuffisance cardiaque congestive de classe II de la New York Heart Association (NYHA) ou pire (légère limitation de l'activité physique ; confortable au repos, mais une activité physique ordinaire entraîne de la fatigue, des palpitations ou de la dyspnée).
- Antécédents d'arythmie (contractions ventriculaires prématurées multifocales [PVC], bigéminisme, trigéminisme, tachycardie ventriculaire ou fibrillation auriculaire non contrôlée) symptomatique ou nécessitant un traitement (≥ grade 3), bloc de branche gauche (LBBB) ou tachycardie ventriculaire soutenue asymptomatique sont interdit. Les patients atteints de fibrillation auriculaire contrôlée par des médicaments ne sont pas exclus ; hypertension artérielle non contrôlée (pas plus de 2 SD au-dessus de la moyenne de l'âge pour la PAS et la PAD), angor instable, insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde au cours des 6 mois précédents ou arythmies cardiaques graves
- Intervalle QTcF moyen ≥ 450 msec basé sur l'analyse de la visite de dépistage et des ECG pré-dose.
- 5. Utilisation de médicaments présentant un risque connu de provoquer des Torsades de Pointes (TdP) dans les 14 jours précédant l'enregistrement
- Utilisation des puissants inhibiteurs du CYP1A2 ciprofloxacine et fluvoxamine dans les 7 jours précédant l'enregistrement. Le linsitinib est principalement métabolisé par le CYP1A2 et les inhibiteurs/inducteurs du CYP1A2 pourraient altérer la pharmacocinétique du linsitinib. D'autres inhibiteurs/inducteurs moins puissants du CYP1A2 ne sont pas exclus
- Autre condition psychologique, sociale ou médicale, résultat d'examen physique ou anomalie de laboratoire qui, selon l'investigateur, ferait du patient un mauvais candidat à l'essai ou pourrait interférer avec le respect du protocole ou l'interprétation des résultats de l'essai
- Toute autre tumeur maligne active, à l'exception du carcinome in situ du col de l'utérus et des lésions cutanées autres que le mélanome
- Antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC) dans les 6 mois précédant l'entrée ayant entraîné une instabilité neurologique continue
- Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques. Les patients présentant des métastases cérébrales précédemment diagnostiquées sont éligibles s'ils ont terminé leur traitement du SNC et se sont remis des effets aigus de la radiothérapie ou de la chirurgie avant le début du traitement à l'étude, ont interrompu le traitement par corticoïdes pour ces métastases pendant au moins 4 semaines, et sont neurologiquement stable
- Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le traitement de l'étude
- Traitement antérieur anti-IGF-1R
- Traitement avec tout autre agent expérimental ou participation à un autre essai clinique dans les 28 jours précédant l'inscription
- Patients connus pour être sérologiquement positifs pour l'hépatite B, l'hépatite C ou le VIH
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Autre: Linsitinib
Le linsitinib doit être pris par voie orale une fois par jour les jours 1 à 3, 8 à 10 et 15 à 17 sur un cycle de 21 jours.
La dose initiale est de 600 mg
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Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants avec une réponse métabolique telle qu'évaluée par PERCIST v1.0
Délai: Réponses pré- et post-dose après 1 cycle (21 jours) de traitement
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Réponse métabolique mesurée par PERCIST v1.0 en utilisant SULpeak. Cette méthodologie utilisait SULpeak pour mesurer le changement de l'absorption de glucose dans la tumeur. Réponse métabolique complète - Résolution complète de l'absorption de 18F-FDG dans une lésion cible mesurable de sorte qu'elle soit inférieure à l'activité hépatique moyenne et indiscernable des niveaux de fond du pool sanguin environnant. Réponse métabolique partielle - Réduction d'au moins 30 % de la tumeur cible mesurable 18F-FDG SULpeak. La baisse absolue de SUL doit également être d'au moins 0,8 unités SUL. Pas de nouvelles lésions. Réponse métabolique positive - Participants ayant une "réponse métabolique complète" ou une "réponse métabolique partielle". Maladie métabolique stable - Non CMR, PMR ou PMD. Maladie métabolique progressive - Augmentation de plus de 30 % du pic de 18F-FDG SUL. OU : augmentation visible de l'étendue de l'absorption tumorale du 18F-FDG (75 % du volume TLG sans diminution du SUL. OU : Nouvelles lésions avides de 18F-FDG qui sont typiques du cancer et non liées à l'effet du traitement ou à l'infection. |
Réponses pré- et post-dose après 1 cycle (21 jours) de traitement
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Nombre de participants avec un événement toxique
Délai: Après 6 cycles de traitement (jusqu'à 6 mois)
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Un patient est défini comme ayant un événement toxique s'il a subi au moins un événement indésirable de grade 3 (grade CTCAE v4.0)
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Après 6 cycles de traitement (jusqu'à 6 mois)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Résultat clinique (PFS, DSS)
Délai: Durée de l'étude (jusqu'à 18 mois)
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Déterminer le résultat clinique en évaluant
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Durée de l'étude (jusqu'à 18 mois)
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Dosages pharmacocinétiques après traitement par linsitinib (concentrations plasmatiques de linsitinib)
Délai: Cycle 1 jours 1,15,17, Cycle 2 jour 3, Cycle 3 jours 1 et 3, Cycle 4 jour 1, Cycle 5 jour 1, Cycle 6 jour 1 et Fin de Traitement.0
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Concentrations plasmatiques de linsitinib (ng/ml). Des échantillons ont été prélevés 3 heures après l'administration du cycle 1 jours 1, 15, 17, du cycle 2 jour 3, du cycle 3 jours 1 et 3, du cycle 4 jour 1, du cycle 5 jour 1, du cycle 6 jour 1 et de la fin du traitement ( cela peut se produire à tout moment au cours des 6 cycles). |
Cycle 1 jours 1,15,17, Cycle 2 jour 3, Cycle 3 jours 1 et 3, Cycle 4 jour 1, Cycle 5 jour 1, Cycle 6 jour 1 et Fin de Traitement.0
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Nombre de participants avec une réponse radiologique évaluée par RECIST v1.1
Délai: Mesuré cycle 1 jour 15, cycle 3 et cycle 6
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Réponse radiologique mesurée à l'aide des critères d'évaluation de la réponse dans les critères des tumeurs solides (RECIST v1.1) Selon RECIST pour les lésions cibles et évaluées par TDM : Réponse complète (RC), Disparition de toutes les lésions cibles ; Réponse partielle (RP), diminution >=30 % de la somme du diamètre le plus long des lésions cibles ; Maladie progressive (MP), augmentation > 20 % de la somme du diamètre le plus long des lésions cibles, ou augmentation mesurable d'une lésion non cible, ou apparition de nouvelles lésions ; Maladie stable (SD), pas CR, PR ou PD. |
Mesuré cycle 1 jour 15, cycle 3 et cycle 6
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Nombre de participants avec une réponse métabolique telle qu'évaluée par l'EORTC 1.0
Délai: Cycle mesuré 1 jour 15
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Réponse métabolique mesurée par PERCIST v1.0 en utilisant SULpeak. Cette méthodologie utilisait SULpeak pour mesurer le changement de l'absorption de glucose dans la tumeur. Réponse métabolique complète - Résolution complète de l'absorption de 18F-FDG dans une lésion cible mesurable de sorte qu'elle soit inférieure à l'activité hépatique moyenne et indiscernable des niveaux de fond du pool sanguin environnant. Réponse métabolique partielle - Réduction d'au moins 30 % de la tumeur cible mesurable 18F-FDG SULpeak. La baisse absolue de SUL doit également être d'au moins 0,8 unités SUL. Pas de nouvelles lésions. Réponse métabolique positive - Participants ayant une "réponse métabolique complète" ou une "réponse métabolique partielle". Maladie métabolique stable - Non CMR, PMR ou PMD. Maladie métabolique progressive - Augmentation de plus de 30 % du pic de 18F-FDG SUL. OU : augmentation visible de l'étendue de l'absorption tumorale du 18F-FDG (75 % du volume TLG sans diminution du SUL. OU : Nouvelles lésions avides de 18F-FDG qui sont typiques du cancer et non liées à l'effet du traitement ou à l'infection. |
Cycle mesuré 1 jour 15
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Andrew B Hassan, BMBCh FRCP, University of Oxford
Publications et liens utiles
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- OCTO_038
- 2012-000616-28 (Numéro EudraCT)
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