Ensayo Eurosarc de linsitinib en sarcoma de Ewing avanzado (LINES)

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico original histológico o citológico confirmado (no se requiere nueva biopsia) de sarcoma de Ewing, preferiblemente con sonda de ruptura de hibridación in situ EWSR.
• Primera, segunda o cualquier recaída o enfermedad refractaria al tratamiento convencional
• Estado actual de la enfermedad para el que no existe una terapia curativa conocida o una terapia que haya demostrado prolongar la supervivencia con una calidad de vida aceptable
• Se ha recuperado de la toxicidad previa relacionada con la quimioterapia a ≤ grado 2
• Hombre o mujer, Edad ≥ 18 y ≤ 70 años
• Esperanza de vida de al menos 4 meses.
• Puntuación de desempeño de la OMS de 0-2
• Debe poder tomar medicamentos orales.
• Está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio y las visitas y exámenes programados, incluidas las biopsias y las tomografías PET-CT.
• Consentimiento informado por escrito (firmado y fechado)
• Tumor en el sitio accesible de la biopsia; en el caso de metástasis pulmonares, accesible con procedimiento VATS
• Progresión tumoral documentada con imágenes en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio
• Al menos una lesión medible en la tomografía computarizada realizada en los últimos 14 días de tamaño mínimo de 1 cm y captación de 18FDG positiva
• Fracción de eyección cardíaca (ecocardiograma) ≥45 %
• Glucosa en ayunas ≤ 150 mg/dL (8,3 mmol/L) sin antecedentes de diabetes. Se permite el uso simultáneo de terapia antihiperglucemiante no insulinotrópica para la diabetes si la dosis se ha mantenido estable durante ≥ 4 semanas en el momento de la inscripción.

• 16. Índices hematológicos y bioquímicos dentro de los rangos especificados a continuación:

  • Hemoglobina (Hb) ≥9 g/dL (Se permite transfusión previa)
  • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,0 ​​x 109/L sin soporte de factor de crecimiento
  • Recuento de plaquetas > 80.x 109/L (Se permite transfusión previa)
  • Bilirrubina directa <1,5 veces el límite superior de lo normal (LSN)
  • Alanina aminotransferasa sérica (ALT) <2,5 x ULN para la edad y ≤ 5 x ULN si hay metástasis hepática
  • Aspartato aminotransferasa (AST) <2,5 x LSN para la edad
  • Fosfatasa alcalina <2,5 x LSN para la edad
  • CPK <2,5 x LSN para la edad
  • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN para la edad
  • Potasio, magnesio y calcio dentro de los límites normales (se permite la suplementación y la repetición de la prueba)

Criterio de exclusión:

• Mujeres: Embarazadas o en período de lactancia, o en edad fértil a menos que se utilicen métodos anticonceptivos eficaces. Varones: A menos que se utilicen métodos anticonceptivos eficaces.
• Enfermedad cardiaca activa significativa que incluye: Antecedentes (en los últimos 6 meses) de enfermedad cardiovascular significativa a menos que la enfermedad esté bien controlada. La enfermedad cardiaca significativa incluye bloqueo cardiaco de segundo/tercer grado; cardiopatía isquémica clínicamente significativa; síndrome de la vena cava superior (VCS); hipertensión mal controlada; Insuficiencia cardíaca congestiva de clase II o peor de la New York Heart Association (NYHA) (ligera limitación de la actividad física; cómodo en reposo, pero la actividad física normal produce fatiga, palpitaciones o disnea).
• Antecedentes de arritmia (contracciones ventriculares prematuras [PVC] multifocales, bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular o fibrilación auricular no controlada) que es sintomática o requiere tratamiento (≥ grado 3), bloqueo de rama izquierda del haz de His (BRI) o taquicardia ventricular sostenida asintomática son No permitido. No se excluyen los pacientes con fibrilación auricular controlada con medicación; presión arterial alta no controlada (no más de 2 DE por encima de la media para la edad para la PAS y la PAD), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio en los 6 meses anteriores o arritmias cardíacas graves
• Intervalo QTcF medio ≥ 450 ms según el análisis de la visita de selección y los ECG previos a la dosis.
• 5. Uso de medicamentos que tienen un riesgo conocido de causar Torsades de Pointes (TdP) dentro de los 14 días anteriores al registro
• Uso de los inhibidores potentes de CYP1A2, ciprofloxacina y fluvoxamina, dentro de los 7 días anteriores al registro. Linsitinib se metaboliza principalmente por CYP1A2 y los inhibidores/inductores de CYP1A2 podrían alterar la farmacocinética de linsitinib. No se excluyen otros inhibidores/inductores de CYP1A2 menos potentes.
• Otra condición psicológica, social o médica, hallazgo de examen físico o anormalidad de laboratorio que el investigador considere que haría que el paciente no sea un buen candidato para el ensayo o podría interferir con el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados del ensayo.
• Cualquier otra neoplasia maligna activa, con la excepción de carcinoma in situ del cuello uterino mediante biopsia en cono tratado adecuadamente y lesiones cutáneas no melanoma
• Historial de accidente cerebrovascular (CVA) dentro de los 6 meses previos al ingreso que resultó en inestabilidad neurológica en curso
• Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente diagnosticadas son elegibles si han completado su tratamiento del SNC y se han recuperado de los efectos agudos de la radioterapia o la cirugía antes del inicio de la medicación del estudio, han interrumpido el tratamiento con corticosteroides para estas metástasis durante al menos 4 semanas y están neurológicamente estable
• Cirugía mayor en las 4 semanas anteriores al tratamiento del estudio
• Tratamiento previo anti-IGF-1R
• Tratamiento con cualquier otro agente en investigación o participación en otro ensayo clínico dentro de los 28 días anteriores a la inscripción
• Pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para Hepatitis B, Hepatitis C o VIH