Eurosarc-onderzoek met linsitinib bij gevorderd Ewing-sarcoom (LINES)

Inclusiecriteria:

• Histologisch of cytologisch bevestigde originele (geen nieuwe biopsie vereist) diagnose van Ewing-sarcoom, bij voorkeur met EWSR in situ hybridisatie-break-apart-sonde.
• Eerste, tweede of elke terugval of refractaire ziekte voor conventionele behandeling
• Huidige ziektetoestand waarvoor geen curatieve therapie bekend is of therapie waarvan bewezen is dat deze de overleving verlengt met een aanvaardbare kwaliteit van leven
• Is hersteld van eerdere chemotherapie-gerelateerde toxiciteit tot ≤ graad 2
• Man of vrouw, Leeftijd ≥ 18 en ≤70 jaar
• Levensverwachting van minimaal 4 maanden
• WHO-prestatiescore van 0-2
• Moet orale medicatie kunnen innemen
• Is bereid en in staat zich te houden aan het protocol voor de duur van het onderzoek en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief biopsieën en PET-CT-scans
• Schriftelijke (ondertekende en gedateerde) geïnformeerde toestemming
• Tumor op voor biopsie toegankelijke plaats; bij longmetastasen toegankelijk met VATS-procedure
• Tumorprogressie gedocumenteerd met beeldvorming in de 6 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Ten minste één meetbare laesie op CT-scan uitgevoerd in de afgelopen 14 dagen van minimale grootte 1 cm en 18FDG-opname positief
• Cardiale ejectiefractie (echocardiogram) ≥45%
• Nuchtere glucose ≤ 150 mg/dl (8,3 mmol/l) zonder voorgeschiedenis van diabetes. Gelijktijdig gebruik van niet-insulinetrope antihyperglykemische therapie voor diabetes is toegestaan ​​als de dosis op het moment van inschrijving ≥ 4 weken stabiel is geweest

• 16. Hematologische en biochemische indices binnen de gespecificeerde bereiken zoals hieronder:

  • Hemoglobine (Hb) ≥9 g/dL (Eerdere transfusie is toegestaan)
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,0 ​​x 109/L zonder groeifactorondersteuning
  • Aantal bloedplaatjes > 80.x 109/L (Eerdere transfusie is toegestaan)
  • Directe bilirubine <1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN)
  • Serum alanine aminotransferase (ALAT) <2,5 x ULN voor leeftijd en ≤ 5 x ULN als levermetastase
  • Aspartaataminotransferase (AST) <2,5 x ULN voor leeftijd
  • Alkalische fosfatase <2,5 x ULN voor leeftijd
  • CPK <2,5 x ULN voor leeftijd
  • Serumcreatinine ≤1,5 ​​x ULN voor leeftijd
  • Kalium, magnesium en calcium binnen normale grenzen (suppletie en hertesten is toegestaan)

Uitsluitingscriteria:

• Vrouwen: Zwanger of borstvoeding, of in de vruchtbare leeftijd, tenzij effectieve anticonceptiemethoden worden gebruikt. Mannen: tenzij effectieve anticonceptiemethoden worden gebruikt.
• Significante actieve hartziekte, waaronder: Voorgeschiedenis (in de afgelopen 6 maanden) van significante cardiovasculaire ziekte, tenzij de ziekte goed onder controle is. Significante hartziekte omvat hartblok van de tweede/derde graad; klinisch significante ischemische hartziekte; superieure vena cava (SVC) syndroom; slecht gecontroleerde hypertensie; congestief hartfalen van New York Heart Association (NYHA) Klasse II of erger (lichte beperking van fysieke activiteit; comfortabel in rust, maar gewone fysieke activiteit resulteert in vermoeidheid, hartkloppingen of kortademigheid).
• Geschiedenis van aritmie (multifocale premature ventriculaire contracties [PVC's], bigeminie, trigeminie, ventriculaire tachycardie of ongecontroleerde atriale fibrillatie) die symptomatisch is of behandeling vereist (≥ graad 3), linkerbundeltakblok (LBBB) of asymptomatische aanhoudende ventriculaire tachycardie zijn niet toegestaan. Patiënten met boezemfibrilleren die door medicatie onder controle worden gehouden, worden niet uitgesloten; ongecontroleerde hoge bloeddruk (niet hoger dan 2 SD boven het gemiddelde voor leeftijd voor SBP en DBP), onstabiele angina, congestief hartfalen, myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden of ernstige hartritmestoornissen
• Gemiddeld QTcF-interval ≥ 450 msec op basis van analyse van screeningbezoek en pre-dosis ECG's.
• 5. Gebruik van geneesmiddelen met een bekend risico op het veroorzaken van torsades de pointes (TdP) binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie
• Gebruik van de krachtige CYP1A2-remmers ciprofloxacine en fluvoxamine binnen 7 dagen voorafgaand aan registratie. Linsitinib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP1A2 en remmers/inductoren van CYP1A2 kunnen de farmacokinetiek van linsitinib veranderen. Andere, minder krachtige CYP1A2-remmers/-inductoren zijn niet uitgesloten
• Andere psychische, sociale of medische aandoening, bevindingen bij lichamelijk onderzoek of een laboratoriumafwijking waarvan de onderzoeker van mening is dat de patiënt een slechte kandidaat voor een onderzoek zou zijn of die de naleving van het protocol of de interpretatie van onderzoeksresultaten zou kunnen verstoren
• Elke andere actieve maligniteit, met uitzondering van adequaat behandeld kegelbiopsie in situ carcinoom van de cervix uteri en niet-melanoom huidlaesies
• Voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident (CVA) binnen 6 maanden voorafgaand aan opname dat resulteerde in aanhoudende neurologische instabiliteit
• Patiënten met symptomatische hersenmetastasen. Patiënten met eerder gediagnosticeerde hersenmetastasen komen in aanmerking als ze hun CZS-behandeling hebben voltooid en hersteld zijn van de acute effecten van radiotherapie of chirurgie voorafgaand aan de start van de studiemedicatie, de behandeling met corticosteroïden voor deze metastasen gedurende ten minste 4 weken hebben gestaakt en neurologisch stabiel
• Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de studiebehandeling
• Voorafgaande anti-IGF-1R-behandeling
• Behandeling met een ander onderzoeksmiddel of deelname aan een ander klinisch onderzoek binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving
• Patiënten waarvan bekend is dat ze serologisch positief zijn voor Hepatitis B, Hepatitis C of HIV