一项 I 期、开放标签、2 部分多中心研究，以评估奥拉帕尼联合卡铂治疗晚期 HER-2 阴性乳腺癌患者的安全性和有效性
一项 I 期、开放标签、2 部分多中心研究，以评估奥拉帕尼联合卡铂的安全性、耐受性和疗效：A 部分：奥拉帕尼联合卡铂治疗晚期 HER-2 阴性乳腺癌患者的剂量递增；接下来是 B 部分：Olaparib 联合卡铂用于 HER-2 阴性乳腺癌胚系 BRCA1/2 突变患者新辅助治疗的扩展阶段
研究概览
详细说明
在 A 部分，将在 6 个队列中招募多达 36 名可评估的晚期乳腺癌患者。 患者总数将取决于能够决定推荐剂量以推进研究 B 部分所需的剂量递增次数。
计划的剂量递增将从队列 1 开始，患者将在第 1 周期的第 1 天接受卡铂 (AUC5)，并将在第 4 天至第 19 天开始服用 50 mg 每天两次 (bd) 的奥拉帕尼片剂第 1 个周期（每个周期总共 16 天）。 患者将在每 3 周周期的第 1 天接受卡铂联合奥拉帕尼，共 4 个周期。 如果在对第一组中的 6 名可评估患者进行评估后没有安全问题，则可以在安全审查委员会 (SRC) 批准后对后续组中的患者进行给药。 研究期间可能会根据新出现的安全性、有效性和药代动力学数据调整剂量递增方案。 A 部分中耐受该组合直至并包括第 4 个周期的那些患者可以继续接受治疗，或者继续该组合，以相同的 AUC 单独使用卡铂，或者以 300 mg bd 的剂量单独使用奥拉帕尼，如果治疗研究者，患者被认为从治疗中获得临床益处。 在这些情况下，患者可能会继续接受治疗，直到出现进展、不可接受的毒性或直到满足其他停药标准。 在第 4 周期之后，患者将根据临床方案接受评估。 一旦在 A 部分中定义了最大耐受剂量 (MTD) 和/或推荐剂量 (RD)，剂量扩展阶段 B 部分将开始，这将包括多达 21 名 HER2 阴性乳腺癌患者，具有有害或疑似有害胚系 BRCA1/2 (gBRCA1/2) 突变，被认为有资格接受新辅助治疗。
B 部分将探讨奥拉帕尼和卡铂联合用药在病理完全缓解 (pCR) 率方面的安全性、耐受性和有效性。 新辅助全身治疗将包括以下抗癌药物，共 8 个治疗周期：
- 前 4 个周期（第 1 周期至第 4 周期：12 周）将基于奥拉帕尼与卡铂的组合，按照 A 部分规定的 RD 和时间表。 预计一个治疗周期为 3 周。
- 另外 4 个周期（第 5 周期到第 8 周期）将基于蒽环类药物和环磷酰胺 (AC) 的组合。 AC 方案的选择将由当地研究人员根据国际指南（国家综合癌症网络 (NCCN)、欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 和圣加仑）进行。
将通过仔细的临床检查以及在第 4 和 5 个周期之间以及在新辅助部分结束时、手术前进行放射学检查来评估肿瘤反应。 此外，肿瘤活检将在第 5 周期第 1 天之前的 7 天内进行，在卡铂和奥拉帕尼联合治疗完成并且由当地病理学家评估早期病理反应后。 所有患者都应在完成新辅助治疗后，即最后一个新辅助治疗周期的第 1 天后 3 至 5 周后进行根治性手术。
已决定在 A 部分队列 2 之后停止招募，并且不开始研究的 B 部分。 该方案已被修订，以定义一旦 A 部分第 2 组的最后一名患者完成 4 个周期或 A 部分第 2 组的所有患者在第 4 周期结束前停止以进行数据分析和报告。 该数据库将在这个时间点关闭，但根据研究者的判断，阿斯利康承诺向持续获得临床益处的正在进行的患者提供研究治疗。 在此时间点之后继续接受研究治疗的患者将根据研究者定义的常规临床实践进行监测，并且不会收集任何临床数据，SAE 和药物分配/责任除外。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准
- ≥18岁的男性或女性
- 在研究治疗药物给药前 28 天内测量的正常器官和骨髓功能
- Eastern Cooperative Oncology Group 表现状态 0-1
- 有生育能力的妇女的绝经后或非生育状态的证据。
仅参与 A 部分的患者的额外费用
- HER-2 阴性（HR 阳性或 HR 阴性）的晚期或转移性乳腺癌
- 之前接受过 0 到 2 行细胞毒性化疗。 仅参与 B 部分的患者的额外费用
- 允许患有可手术的乳腺癌且没有转移性疾病证据的患者。
- 患者必须至少满足以下标准之一：临床原发肿瘤大小定义为 T2 或以上，区域淋巴结受累的临床或病理组织学证据 (N+)，2-3 级疾病
- 来自诊断活检的福尔马林固定、石蜡包埋肿瘤样本的可用性（不适用于以色列现场的患者）
- HER-2阴性乳腺癌的组织学确认
- 已记录的 BRCA1 或 BRCA2 种系突变预计有害或疑似有害
- 符合新辅助化疗条件，但尚未接受乳腺癌新辅助化疗（化疗初治） 排除标准
- 入组前 30 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内接触研究产品
- 之前使用过聚 ADP 核糖聚合酶 (PARP) 抑制剂
- 已知对奥拉帕尼或卡铂过敏的患者
- 与卵巢激素替代疗法或激素药物如雷洛昔芬、他莫昔芬或其他选择性雌激素受体调节剂同时治疗。 患者必须在开始研究治疗前 3 周停止使用此类药物。 A 部分中的所有患者都允许使用促黄体激素释放激素 (LHRH) 类似物。
- 同时使用已知有效的细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 抑制剂和诱导剂
- 由既往癌症治疗引起的持续性毒性（不良事件通用术语标准 (CTCAE) ≥ 2 级和神经病变 CTCAE > 1 级），不包括脱发 - 患有骨髓增生异常综合征 (MDS)/急性髓性白血病 (AML) 或具有提示以下特征的患者材料数据表/反洗钱
- 患者必须已经从任何大手术的任何影响中恢复过来
- 由于严重的、不受控制的躯体疾病、非恶性全身性疾病或活动性、不受控制的癫痫发作或活动性不受控制的感染，患者被认为存在较差的医疗风险
- 患有已知活动性乙型或丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的患者
- 最近 5 年内的其他恶性肿瘤（少数例外情况适用）。 仅参与 A 部分的患者的额外费用
- 进入研究后 3 周内的既往化疗
- 进入研究后 3 周内进行其他抗癌治疗（例如，激素药物的靶向生物治疗）
- 治疗开始后 4 周内的放射治疗或 6 周内的放射性核素治疗
- 先前在晚期或转移性环境中使用过铂化合物。 只有在早期辅助或新辅助治疗中使用且在最后一次铂类给药后 >6 个月内复发并且没有残留毒性的情况下，才允许先前接触铂类化合物
- 有中枢神经系统 (CNS) 转移病史的患者符合资格，前提是他们符合某些协议规定的标准。
仅参与 B 部分的患者的额外费用
- 先前治疗过他们的乳腺肿瘤（局部或全身）。 前哨淋巴结活检被认为是诊断程序，因此在 B 部分的新辅助治疗之前被批准
- 入组时患有炎性乳腺癌或不能手术的局部晚期乳腺癌（包括 T4 病变）患者。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：手臂 1
A 部分：奥拉帕尼联合卡铂的递增剂量将用于研究安全性和耐受性并确定 B 部分的 MTD 和/或 RD。患者将接受这种组合治疗直至第 4 个周期，第 4 个周期后他们可以继续联合或单一疗法（卡铂或奥拉帕尼）。
队列将根据 SRC 的建议依次启动。
B 部分将在 A 部分的 MTD/RD 识别后开始。患者将按照 A 部分推荐的剂量、频率和时间表接受前 4 个周期（每个周期 21 天）的奥拉帕尼和卡铂组合。随后将接受另外 4 个由蒽环类药物和环磷酰胺方案组成的标准癌症治疗周期。
最终手术前将进行总共 8 个治疗周期
|
每日两次口服药片
每个周期的第一天静脉注射
B 部分中蒽环类药物和环磷酰胺 (AC) 方案的选择将根据国际指南由当地研究人员决定
B 部分中蒽环类药物和环磷酰胺 (AC) 方案的选择将根据国际指南由当地研究人员决定
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
A 部分：报告不良事件 (AE) 的受试者数量
大体时间：从第 1 周期第 1 天开始，直至并包括最后一次给药后 30 天
|
治疗中出现的 AE (TEAE) 定义为在第 1 周期、第 1 天直至并包括最后一次给药后 30 天（约 114 天）期间或之后发生的事件。
|
从第 1 周期第 1 天开始，直至并包括最后一次给药后 30 天
|
合作者和调查者
赞助
调查人员
- 首席研究员：Judith Balmana、HOSPITAL VALL D'HEBRÓN, Barcelona, Spain
- 首席研究员：Tiffany Traina、Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.