En fase I, åpen etikett, 2-delt multisenterstudie for å vurdere sikkerheten og effekten av Olaparib i kombinasjon med karboplatin hos pasienter med avansert HER-2 negativ brystkreft

I del A vil opptil 36 evaluerbare pasienter med avansert brystkreft bli registrert i 6 kohorter. Det totale antallet pasienter vil avhenge av antall doseeskaleringer som er nødvendige for å gjøre det mulig å ta en beslutning om anbefalt dose som skal tas med videre til del B av studien.

Den planlagte doseøkningen vil starte med kohort 1, der pasienter vil få karboplatin (AUC5) på dag 1 av syklus 1, og vil begynne å dosere olaparib-tabletter i dosen 50 mg to ganger daglig (bd) på dag 4 til dag 19 av syklus 1 inklusive (totalt 16 dager per syklus). Pasienter vil få karboplatin på dag 1 av hver 3-ukers syklus i kombinasjon med olaparib i totalt 4 sykluser. Forutsatt at det ikke er noen sikkerhetsproblemer etter vurdering av 6 evaluerbare pasienter i den første kohorten, kan pasienter i påfølgende kohorter doseres etter godkjenning av Safety Review Committee (SRC). Doseeskaleringsskjemaet kan justeres i løpet av studien på grunnlag av nye sikkerhets-, effekt- og farmakokinetiske data. De pasientene i del A som tåler kombinasjonen til og med syklus 4, kan fortsette i behandling, enten fortsette med kombinasjonen, med karboplatin alene ved samme AUC eller med olaparib alene i dosen 300 mg bd, hvis det er oppfatning av den behandlende etterforskeren, anses en pasient å ha klinisk nytte av behandlingen. I disse tilfellene kan en pasient forbli på behandling til progresjon, uakseptabel toksisitet eller til andre seponeringskriterier er oppfylt. Utover syklus 4 vil pasientene gjennomgå vurderinger i tråd med den kliniske protokollen. Når maksimal tolerert dose (MTD) og/eller anbefalt dose (RD) er definert i del A, starter en doseutvidelsesfase, del B, og denne vil omfatte opptil 21 pasienter med HER2 negativ brystkreft, med en skadelig eller mistenkt skadelig bakterielinjeBRCA1/2 (gBRCA1/2) mutasjon, som anses kvalifisert for neoadjuvant terapi.

Del B vil utforske sikkerheten, toleransen og effekten av kombinasjonen av olaparib og karboplatin når det gjelder patologisk fullstendig respons (pCR). Neoadjuvant systemisk terapi vil bestå av følgende anti-kreftmedisiner i totalt 8 behandlingssykluser:

• De første 4 syklusene (syklus 1 til syklus 4: 12 uker) vil være basert på kombinasjon av olaparib, ved definert RD og tidsplan fra del A, med karboplatin. Det forventes at en behandlingssyklus vil være 3 uker.
• Ytterligere 4 sykluser (syklus 5 til syklus 8) vil være basert på en kombinasjon av et antracyklin og cyklofosfamid (AC). Valget av AC-regime vil være opp til den lokale etterforskeren i henhold til internasjonale retningslinjer (National Comprehensive Cancer Network (NCCN), European Society for Medical Oncology (ESMO) og St. Gallen).

Tumorresponsen vil bli vurdert gjennom nøye klinisk undersøkelse og også med radiologiske undersøkelser mellom syklus 4 og 5 og ved slutten av neoadjuvant del, før operasjon. I tillegg vil tumorbiopsi bli utført innen 7 dager før syklus 5 dag 1, etter fullført kombinasjonsbehandling med karboplatin og olaparib og tidlig patologisk respons vurdert av lokal patolog. Kirurgi med kurativ hensikt bør utføres etter fullført neoadjuvant behandling hos alle pasienter, 3 til 5 uker etter dag 1 i siste syklus med neoadjuvant behandling.

Det er fattet vedtak om å stoppe rekruttering etter del A-kull 2, og ikke starte del B av studiet. Protokollen har blitt endret for å definere at innsamlingen av kliniske data vil stoppe når den endelige pasienten fra kohort 2 i del A har fullført 4 sykluser eller alle pasienter fra kohort 2 i del A avsluttes før slutten av syklus 4 for å muliggjøre dataanalyse og rapportering. Databasen vil stenge på dette tidspunktet, men AstraZeneca forplikter seg til å gi studiebehandling til pågående pasienter som fortsetter å motta kliniske fordeler, etter Investigators vurdering. Pasienter som forblir på studiebehandling etter dette tidspunktet vil bli overvåket i henhold til rutinemessig klinisk praksis som definert av etterforskeren, og ingen kliniske data vil bli samlet inn, bortsett fra SAE og legemiddeldispensering/ansvarlighet.