Estudio de fase I, abierto, multicéntrico en 2 partes para evaluar la seguridad y eficacia de olaparib en combinación con carboplatino en pacientes con cáncer de mama HER-2 negativo avanzado

En la Parte A, se inscribirán hasta 36 pacientes evaluables con cáncer de mama avanzado en 6 cohortes. El número total de pacientes dependerá del número de aumentos de dosis necesarios para permitir que se tome una decisión sobre la dosis recomendada para pasar a la Parte B del estudio.

El aumento de dosis planificado comenzará con la cohorte 1, donde los pacientes recibirán carboplatino (AUC5) el día 1 del ciclo 1 y comenzarán a recibir olaparib en tabletas a una dosis de 50 mg dos veces al día (bd) el día 4 hasta el día 19 del ciclo 1 inclusive (un total de 16 días por ciclo). Los pacientes recibirán carboplatino el día 1 de cada ciclo de 3 semanas en combinación con olaparib durante un total de 4 ciclos. Siempre que no haya problemas de seguridad después de la evaluación de 6 pacientes evaluables en la primera cohorte, los pacientes en cohortes posteriores pueden recibir dosificación después de la aprobación del Comité de Revisión de Seguridad (SRC). El esquema de aumento de dosis puede ajustarse durante el estudio en función de los datos emergentes de seguridad, eficacia y farmacocinética. Aquellos pacientes de la Parte A que toleren la combinación hasta el ciclo 4 inclusive, pueden continuar con el tratamiento, ya sea continuando con la combinación, con carboplatino solo a la misma AUC o con olaparib solo a la dosis de 300 mg dos veces al día, si en la opinión de el Investigador tratante, se considera que un paciente obtiene un beneficio clínico del tratamiento. En estos casos, un paciente puede permanecer en tratamiento hasta la progresión, toxicidad inaceptable o hasta que se cumplan otros criterios de suspensión. Más allá del ciclo 4, los pacientes se someterán a evaluaciones de acuerdo con el protocolo clínico. Una vez definida la dosis máxima tolerada (DMT) y/o dosis recomendada (RD) en la Parte A, se iniciará una fase de expansión de dosis, Parte B, que incluirá hasta 21 pacientes con cáncer de mama HER2 negativo, con un sospecha de mutación nociva de la línea germinal BRCA1/2 (gBRCA1/2), que se consideran elegibles para la terapia neoadyuvante.

La Parte B explorará la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de la combinación de olaparib y carboplatino en términos de tasa de respuesta patológica completa (pCR). La terapia sistémica neoadyuvante consistirá en los siguientes medicamentos contra el cáncer para un total de 8 ciclos de tratamiento:

• Los primeros 4 ciclos (ciclo 1 a ciclo 4: 12 semanas) se basarán en la combinación de olaparib, en la DR definida y el programa de la Parte A, con carboplatino. Se espera que un ciclo de tratamiento sea de 3 semanas.
• Otros 4 ciclos (ciclo 5 a ciclo 8) se basarán en una combinación de una antraciclina y ciclofosfamida (AC). La elección del régimen AC dependerá del investigador local siguiendo las pautas internacionales (National Comprehensive Cancer Network (NCCN), European Society for Medical Oncology (ESMO) y St Gallen).

La respuesta del tumor se evaluará a través de un examen clínico cuidadoso y también con exámenes radiológicos entre el ciclo 4 y 5 y al final de la parte neoadyuvante, antes de la cirugía. Además, la biopsia del tumor se realizará dentro de los 7 días anteriores al día 1 del ciclo 5, después de completar la terapia de combinación de carboplatino y olaparib y la respuesta patológica temprana evaluada por un patólogo local. La cirugía con intención curativa debe realizarse después de completar el tratamiento neoadyuvante en todos los pacientes, de 3 a 5 semanas después del día 1 del último ciclo de tratamiento neoadyuvante.

Se tomó la decisión de detener el reclutamiento después de la cohorte 2 de la Parte A y no comenzar la Parte B del estudio. El protocolo se modificó para definir que la recopilación de datos clínicos se detendrá una vez que el paciente final de la cohorte 2 de la Parte A haya completado 4 ciclos o todos los pacientes de la cohorte 2 de la Parte A interrumpan antes del final del ciclo 4 para permitir el análisis de datos y informes La base de datos se cerraría en este momento, sin embargo, AstraZeneca se compromete a proporcionar el tratamiento del estudio a los pacientes en curso que continúan recibiendo beneficios clínicos, a juicio del Investigador. Los pacientes que permanezcan en el tratamiento del estudio después de este punto de tiempo serán monitoreados de acuerdo con la práctica clínica de rutina definida por el investigador y no se recopilarán datos clínicos, aparte de SAE y dispensación/responsabilidad de medicamentos.