Otwarte, 2-częściowe, wieloośrodkowe badanie fazy I oceniające bezpieczeństwo i skuteczność olaparybu w skojarzeniu z karboplatyną u pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi bez HER-2
Otwarte, 2-częściowe wieloośrodkowe badanie fazy I oceniające bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność olaparybu w skojarzeniu z karboplatyną: Część A: Zwiększenie dawki olaparybu w skojarzeniu z karboplatyną u pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi z ujemnym wynikiem HER-2; Następnie część B: faza ekspansji olaparybu w skojarzeniu z karboplatyną w leczeniu neoadjuwantowym pacjentek z rakiem piersi bez HER-2 i mutacjami germinalnymi BRCA1/2
Przegląd badań
Status
Warunki
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
W części A do 36 kwalifikujących się do oceny pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi zostanie włączonych do 6 kohort. Całkowita liczba pacjentów będzie zależała od liczby zwiększeń dawki koniecznych do podjęcia decyzji o zalecanej dawce, która zostanie przeniesiona do części B badania.
Planowane zwiększanie dawki rozpocznie się od kohorty 1, w której pacjenci otrzymają karboplatynę (AUC5) w 1. cykl 1 włącznie (łącznie 16 dni na cykl). Pacjenci będą otrzymywać karboplatynę pierwszego dnia każdego 3-tygodniowego cyklu w skojarzeniu z olaparybem przez łącznie 4 cykle. Pod warunkiem, że po ocenie 6 pacjentów kwalifikujących się do oceny w pierwszej kohorcie nie ma obaw dotyczących bezpieczeństwa, pacjentom w kolejnych kohortach można podawać dawki po zatwierdzeniu przez Komitet ds. Przeglądu Bezpieczeństwa (SRC). Schemat zwiększania dawki można dostosować w trakcie badania na podstawie pojawiających się danych dotyczących bezpieczeństwa, skuteczności i farmakokinetyki. Pacjenci z Części A, którzy tolerują skojarzenie do cyklu 4 włącznie, mogą kontynuować leczenie, kontynuując leczenie skojarzone samą karboplatyną przy takim samym AUC lub samym olaparybem w dawce 300 mg dwa razy na dobę, jeśli w opinii prowadzącym badaniem, uważa się, że pacjent odnosi korzyść kliniczną z leczenia. W takich przypadkach pacjent może kontynuować leczenie do czasu wystąpienia progresji, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub spełnienia innych kryteriów przerwania leczenia. Po cyklu 4 pacjenci zostaną poddani ocenie zgodnie z protokołem klinicznym. Po określeniu maksymalnej dawki tolerowanej (MTD) i/lub dawki zalecanej (RD) w części A, rozpocznie się faza zwiększania dawki, część B, która obejmie do 21 pacjentów z rakiem piersi HER2-ujemnym, ze szkodliwą lub z podejrzeniem szkodliwej mutacji germinalnej BRCA1/2 (gBRCA1/2), którzy zostali uznani za kwalifikujących się do leczenia neoadjuwantowego.
W części B zostanie zbadane bezpieczeństwo, tolerancja i skuteczność połączenia olaparybu i karboplatyny pod względem wskaźnika całkowitej odpowiedzi patologicznej (pCR). Neoadiuwantowa terapia systemowa będzie się składać z następujących leków przeciwnowotworowych przez łącznie 8 cykli leczenia:
- Pierwsze 4 cykle (od cyklu 1 do cyklu 4: 12 tygodni) będą oparte na skojarzeniu olaparybu, przy określonej RD i schemacie z części A, z karboplatyną. Przewiduje się, że cykl leczenia wyniesie 3 tygodnie.
- Kolejne 4 cykle (od cyklu 5 do cyklu 8) będą oparte na kombinacji antracykliny i cyklofosfamidu (AC). Wybór schematu AC będzie należał do lokalnego badacza zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi (National Comprehensive Cancer Network (NCCN), European Society for Medical Oncology (ESMO) i St. Gallen).
Odpowiedź guza zostanie oceniona na podstawie dokładnego badania klinicznego, a także badań radiologicznych między 4. a 5. cyklem oraz pod koniec części neoadiuwantowej, przed operacją. Dodatkowo biopsja guza zostanie przeprowadzona w ciągu 7 dni przed 5. dniem 1. cyklu, po zakończeniu terapii skojarzonej karboplatyną i olaparybem oraz po ocenie przez miejscowego patologa wczesnej odpowiedzi patologicznej. U wszystkich pacjentów po zakończeniu leczenia neoadiuwantowego należy wykonać zabieg chirurgiczny z zamiarem wyleczenia, od 3 do 5 tygodni po 1. dniu ostatniego cyklu leczenia neoadiuwantowego.
Podjęto decyzję o przerwaniu rekrutacji po części A kohorty 2 i nierozpoczynaniu części B badania. Protokół został zmieniony w celu określenia, że gromadzenie danych klinicznych zostanie zatrzymane, gdy ostatni pacjent z kohorty 2 części A ukończy 4 cykle lub wszyscy pacjenci z kohorty 2 części A zakończą leczenie przed końcem cyklu 4, aby umożliwić analizę danych i raportowanie. W tym momencie baza danych zostałaby zamknięta, jednak zdaniem badacza firma AstraZeneca zobowiązuje się do zapewnienia badanego leczenia pacjentom będącym w trakcie leczenia, którzy nadal uzyskują korzyści kliniczne. Pacjenci, którzy będą kontynuować leczenie w ramach badania po tym punkcie czasowym, będą monitorowani zgodnie z rutynową praktyką kliniczną określoną przez Badacza i żadne dane kliniczne nie będą gromadzone poza SAE i wydawaniem/rozliczaniem leków.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
-
Barcelona, Hiszpania, 08035
- Research Site
-
Madrid, Hiszpania, 28034
- Research Site
-
Madrid, Hiszpania, 28050
- Research Site
-
Valencia, Hiszpania, 46010
- Research Site
-
Zaragoza, Hiszpania, 50009
- Research Site
-
-
-
-
New York
-
New York, New York, Stany Zjednoczone, 10065
- Research Site
-
Stony Brook, New York, Stany Zjednoczone, 11794
- Research Site
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
Kryteria przyjęcia
- Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥18 lat
- Prawidłowa czynność narządów i szpiku kostnego, mierzona w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku
- Stan wydajności Eastern Cooperative Oncology Group 0-1
- Postmenopauza lub dowód niezdolności do posiadania potomstwa u kobiet w wieku rozrodczym.
Dodatkowe dla pacjentów uczestniczących tylko w Części A
- Zaawansowany lub przerzutowy rak piersi, który jest HER-2-ujemny (HR-dodatni lub HR-ujemny)
- Od 0 do 2 linii wcześniejszej chemioterapii cytotoksycznej. Dodatkowe dla pacjentów uczestniczących tylko w Części B
- Pacjenci z operacyjnym gruczolakorakiem piersi i bez objawów przerzutów są dopuszczani.
- Pacjent musi spełniać co najmniej jedno z następujących kryteriów: Kliniczna wielkość guza pierwotnego określona jako T2 lub wyższa, kliniczne lub histologiczne dowody zajęcia regionalnych węzłów chłonnych (N+), choroba stopnia 2-3
- Dostępność próbki guza utrwalonej w formalinie i zatopionej w parafinie z biopsji diagnostycznych (nie dotyczy pacjentów w ośrodkach w Izraelu)
- Histologiczne potwierdzenie raka piersi HER-2-ujemnego
- Udokumentowana mutacja germinalna w BRCA1 lub BRCA2, która jest szkodliwa lub podejrzewana o szkodliwą
- Kwalifikujące się do chemioterapii neoadjuwantowej, ale nie otrzymały jeszcze chemioterapii neoadjuwantowej z powodu raka piersi (nieleczone wcześniej chemioterapią) Kryteria wykluczenia
- Ekspozycja na badany produkt w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed rejestracją
- Wcześniejsze stosowanie inhibitorów polimerazy poli ADP-rybozy (PARP).
- Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na olaparyb lub karboplatynę
- Jednoczesne leczenie hormonalną terapią zastępczą jajników lub środkami hormonalnymi, takimi jak raloksyfen, tamoksyfen lub inny selektywny modulator receptora estrogenowego. Pacjent musiał zaprzestać stosowania takich środków na 3 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Analogi hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) są dozwolone u wszystkich pacjentów w części A.
- Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów i induktorów cytochromu P450 3A4 (CYP3A4)
- Utrzymująca się toksyczność (Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) stopień ≥2 i neuropatia CTCAE > stopień 1) spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyłączeniem łysienia - Pacjent z zespołem mielodysplastycznym (MDS)/ostrą białaczką szpikową (AML) lub z cechami sugerującymi MDS/AML
- Pacjent musiał dojść do siebie po wszelkich skutkach poważnej operacji
- Pacjent uznany za obarczonego niskim ryzykiem medycznym z powodu poważnego, niekontrolowanego zaburzenia medycznego, niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej lub aktywnych, niekontrolowanych drgawek lub czynnej niekontrolowanej infekcji
- Pacjent ze znanym czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C lub ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV)
- Inne nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 5 lat (obowiązują nieliczne wyjątki). Dodatkowe dla pacjentów uczestniczących tylko w Części A
- Wcześniejsza chemioterapia w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem badania
- Inne leczenie przeciwnowotworowe (np. celowana bioterapia środkami hormonalnymi) w ciągu 3 tygodni od włączenia do badania
- Radioterapia w ciągu 4 tygodni lub leczenie radionuklidami w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia leczenia
- Wcześniejsze zastosowanie związku platyny w leczeniu zaawansowanym lub przerzutowym. Wcześniejsza ekspozycja na związki platyny jest dozwolona tylko wtedy, gdy były stosowane we wczesnym leczeniu uzupełniającym lub neoadiuwantowym z nawrotem występującym > 6 miesięcy po ostatnim podaniu platyny i jeśli nie ma resztkowej toksyczności
- Pacjenci z historią leczonych przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) kwalifikują się, pod warunkiem, że spełniają pewne kryteria określone w protokole.
Dodatkowe dla pacjentów uczestniczących tylko w Części B
- Wcześniejsze leczenie (miejscowe lub ogólnoustrojowe) guza piersi. Biopsja węzła wartowniczego jest uważana za procedurę diagnostyczną i dlatego jest dozwolona przed leczeniem neoadjuwantowym w części B
- Pacjenci z zapalnym rakiem piersi lub pacjenci z nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym rakiem piersi (w tym ze zmianami T4) w momencie włączenia.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nie dotyczy
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Ramię 1
Część A: rosnące dawki olaparybu w skojarzeniu z karboplatyną będą podawane w celu zbadania bezpieczeństwa i tolerancji oraz określenia MTD i/lub RD dla części B. Pacjenci będą leczeni tą kombinacją do cyklu 4, po cyklu 4 mogą kontynuować z terapią skojarzoną lub monoterapią (karboplatyna lub olaparyb).
Kohorty będą uruchamiane sekwencyjnie, na podstawie zaleceń SRC.
Część B rozpocznie się po identyfikacji MTD/RD w części A. Pacjenci będą otrzymywać skojarzenie olaparybu i karboplatyny przez pierwsze 4 cykle (21 dni w cyklu), w dawce, częstości i schemacie zalecanym w części A. Następnie nastąpią kolejne 4 cykle standardowej terapii przeciwnowotworowej składającej się ze schematu antracyklin i cyklofosfamidu.
Łącznie zostanie podanych 8 cykli leczenia przed ostateczną operacją
|
tabletki przyjmowane doustnie dwa razy dziennie
wstrzyknięcia dożylne pierwszego dnia każdego cyklu
Wybór schematu leczenia antracyklinami i cyklofosfamidem (AC) w części B będzie należał do lokalnego badacza zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi
Wybór schematu leczenia antracyklinami i cyklofosfamidem (AC) w części B będzie należał do lokalnego badacza zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Część A: Liczba pacjentów zgłaszających zdarzenia niepożądane (AE)
Ramy czasowe: Od dnia 1 cyklu 1 do 30 dni włącznie po ostatniej dawce
|
Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem (TEAE) definiowane jako zdarzenia występujące w 1. cyklu lub po nim, od dnia 1. do 30 dni włącznie po ostatniej dawce (około 114 dni).
|
Od dnia 1 cyklu 1 do 30 dni włącznie po ostatniej dawce
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Śledczy
- Główny śledczy: Judith Balmana, HOSPITAL VALL D'HEBRÓN, Barcelona, Spain
- Główny śledczy: Tiffany Traina, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Oszacować)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Choroby skórne
- Nowotwory
- Nowotwory według lokalizacji
- Choroby piersi
- Nowotwory piersi
- Fizjologiczne skutki leków
- Molekularne mechanizmy działania farmakologicznego
- Inhibitory enzymów
- Środki przeciwreumatyczne
- Środki przeciwnowotworowe
- Środki immunosupresyjne
- Czynniki immunologiczne
- Środki przeciwnowotworowe, alkilujące
- Środki alkilujące
- Agoniści mieloablacyjni
- Inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozy).
- Cyklofosfamid
- Karboplatyna
- Olaparyb
Inne numery identyfikacyjne badania
- D081EC00001
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .