En fase I, open-label, 2-delt multicenterundersøgelse til vurdering af sikkerheden og effektiviteten af ​​Olaparib i kombination med carboplatin hos patienter med avanceret HER-2 negativ brystkræft

I del A vil op til 36 evaluerbare patienter med fremskreden brystkræft blive indskrevet i 6 kohorter. Det samlede antal patienter vil afhænge af antallet af dosiseskaleringer, der er nødvendige for at gøre det muligt at træffe en beslutning om den anbefalede dosis, der skal videreføres til del B af undersøgelsen.

Den planlagte dosisoptrapning starter med kohorte 1, hvor patienter vil modtage carboplatin (AUC5) på dag 1 i cyklus 1, og vil begynde at dosere med olaparib-tabletter i en dosis på 50 mg to gange dagligt (bd) på dag 4 indtil dag 19 i cyklus 1 inklusive (i alt 16 dage pr. cyklus). Patienterne vil modtage carboplatin på dag 1 i hver 3-ugers cyklus i kombination med olaparib i i alt 4 cyklusser. Forudsat at der ikke er nogen sikkerhedsproblemer efter vurdering af 6 evaluerbare patienter i den første kohorte, kan patienter i efterfølgende kohorter doseres efter godkendelse af Safety Review Committee (SRC). Dosiseskaleringsskemaet kan justeres i løbet af undersøgelsen på grundlag af nye sikkerheds-, effekt- og farmakokinetiske data. De patienter i del A, som tåler kombinationen til og med cyklus 4, kan forblive i behandling, enten fortsætter med kombinationen, med carboplatin alene ved samme AUC eller med olaparib alene i en dosis på 300 mg bd, hvis det vurderes den behandlende Investigator, anses en patient for at have klinisk fordel af behandlingen. I disse tilfælde kan en patient forblive i behandling indtil progression, uacceptabel toksicitet eller indtil andre seponeringskriterier er opfyldt. Efter cyklus 4 vil patienterne gennemgå vurderinger i overensstemmelse med den kliniske protokol. Når den maksimalt tolererede dosis (MTD) og/eller anbefalet dosis (RD) er blevet defineret i del A, begynder en dosisudvidelsesfase, del B, og denne vil omfatte op til 21 patienter med HER2 negativ brystkræft, med en skadelig eller mistanke om skadelig kimlinieBRCA1/2 (gBRCA1/2) mutation, som anses for at være berettiget til neoadjuverende terapi.

Del B vil undersøge sikkerheden, tolerabiliteten og effektiviteten af ​​kombinationen af ​​olaparib og carboplatin med hensyn til patologisk fuldstændig respons (pCR) rate. Neoadjuverende systemisk terapi vil bestå af følgende anticancerlægemidler i i alt 8 behandlingscyklusser:

• De første 4 cyklusser (cyklus 1 til cyklus 4: 12 uger) vil være baseret på kombination af olaparib, ved den definerede RD og tidsplan fra del A, med carboplatin. Det forventes, at en behandlingscyklus vil vare 3 uger.
• Yderligere 4 cyklusser (cyklus 5 til cyklus 8) vil være baseret på en kombination af et antracyclin og cyclophosphamid (AC). Valget af AC-regimen vil være op til den lokale efterforsker efter internationale retningslinjer (National Comprehensive Cancer Network (NCCN), European Society for Medical Oncology (ESMO) og St. Gallen).

Tumorresponsen vil blive vurderet gennem omhyggelig klinisk undersøgelse og også med radiologiske undersøgelser mellem cyklus 4 og 5 og i slutningen af ​​neoadjuverende del, før operation. Derudover vil tumorbiopsi blive udført inden for 7 dage før cyklus 5 dag 1, efter afslutning af carboplatin og olaparib kombinationsbehandling og tidlig patologisk respons vurderet af lokal patolog. Kirurgi med kurativ hensigt bør udføres efter afslutning af neoadjuverende behandling hos alle patienter, 3 til 5 uger efter dag 1 i den sidste cyklus af neoadjuverende behandling.

Der er truffet beslutning om at stoppe rekruttering efter del A årgang 2, og ikke at starte del B af undersøgelsen. Protokollen er blevet ændret for at definere, at indsamlingen af ​​kliniske data stopper, når den sidste patient fra kohorte 2 i del A har gennemført 4 cyklusser, eller alle patienter fra kohorte 2 i del A stopper før afslutningen af ​​cyklus 4 for at muliggøre dataanalyse og rapportering. Databasen vil lukke på dette tidspunkt, men AstraZeneca forpligter sig til at give undersøgelsesbehandling til igangværende patienter, som fortsat modtager kliniske fordele, efter Investigators vurdering. Patienter, der forbliver i undersøgelsesbehandling efter dette tidspunkt, vil blive overvåget i henhold til rutinemæssig klinisk praksis som defineret af investigator, og der vil ikke blive indsamlet kliniske data, bortset fra SAE'er og lægemiddeldispensering/ansvarlighed.