Une étude multicentrique de phase I, ouverte, en 2 parties pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de l'olaparib en association avec le carboplatine chez les patientes atteintes d'un cancer du sein HER-2 négatif avancé

Dans la partie A, jusqu'à 36 patientes évaluables atteintes d'un cancer du sein avancé seront inscrites dans 6 cohortes. Le nombre total de patients dépendra du nombre d'augmentations de dose nécessaires pour permettre de prendre une décision sur la dose recommandée à poursuivre dans la partie B de l'étude.

L'augmentation de dose prévue commencera avec la cohorte 1, où les patients recevront du carboplatine (AUC5) le jour 1 du cycle 1, et commenceront à prendre des comprimés d'olaparib à la dose de 50 mg deux fois par jour (bd) du jour 4 jusqu'au jour 19 de cycle 1 inclus (un total de 16 jours par cycle). Les patients recevront du carboplatine le jour 1 de chaque cycle de 3 semaines en association avec l'olaparib pour un total de 4 cycles. À condition qu'il n'y ait aucun problème d'innocuité après l'évaluation de 6 patients évaluables dans la première cohorte, les patients des cohortes suivantes peuvent recevoir une dose après l'approbation du comité d'examen de l'innocuité (SRC). Le schéma d'escalade de dose peut être ajusté au cours de l'étude sur la base des nouvelles données de sécurité, d'efficacité et de pharmacocinétique. Les patients de la partie A qui tolèrent l'association jusqu'au cycle 4 inclus peuvent rester sous traitement, soit en poursuivant l'association, avec du carboplatine seul à la même ASC, soit avec de l'olaparib seul à la dose de 300 mg bd, si de l'avis de l'investigateur traitant, un patient est réputé retirer un bénéfice clinique du traitement. Dans ces cas, un patient peut rester sous traitement jusqu'à progression, toxicité inacceptable ou jusqu'à ce que d'autres critères d'arrêt soient remplis. Au-delà du cycle 4, les patients seront évalués conformément au protocole clinique. Une fois que la dose maximale tolérée (DMT) et/ou la dose recommandée (DR) ont été définies dans la partie A, une phase d'expansion de la dose, la partie B, commencera et inclura jusqu'à 21 patientes atteintes d'un cancer du sein HER2 négatif, avec un effet délétère ou suspicion de mutation délétère germinale BRCA1/2 (gBRCA1/2), qui sont jugées éligibles pour un traitement néoadjuvant.

La partie B explorera l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité de l'association d'olaparib et de carboplatine en termes de taux de réponse pathologique complète (pCR). La thérapie systémique néoadjuvante consistera en les médicaments anticancéreux suivants pour un total de 8 cycles de traitement :

• Les 4 premiers cycles (cycle 1 à cycle 4 : 12 semaines) seront basés sur l'association d'olaparib, à la DR et au calendrier définis de la partie A, avec du carboplatine. On s'attend à ce qu'un cycle de traitement soit de 3 semaines.
• 4 autres cycles (cycle 5 à cycle 8) seront basés sur une combinaison d'une anthracycline et de cyclophosphamide (AC). Le choix du régime AC appartiendra à l'investigateur local conformément aux directives internationales (National Comprehensive Cancer Network (NCCN), Société européenne d'oncologie médicale (ESMO) et Saint-Gall).

La réponse tumorale sera évaluée par un examen clinique soigneux et également par des examens radiologiques entre le cycle 4 et 5 et à la fin de la partie néoadjuvante, avant la chirurgie. De plus, une biopsie tumorale sera effectuée dans les 7 jours avant le cycle 5 jour 1, après la fin de la thérapie combinée carboplatine et olaparib et la réponse pathologique précoce évaluée par le pathologiste local. La chirurgie à visée curative doit être réalisée après la fin du traitement néoadjuvant chez tous les patients, 3 à 5 semaines après le jour 1 du dernier cycle de traitement néoadjuvant.

Il a été décidé d'arrêter le recrutement après la partie A de la cohorte 2 et de ne pas commencer la partie B de l'étude. Le protocole a été modifié pour définir que la collecte de données cliniques s'arrêtera une fois que le dernier patient de la cohorte 2 de la partie A aura terminé 4 cycles ou que tous les patients de la cohorte 2 de la partie A s'arrêteront avant la fin du cycle 4 pour permettre l'analyse des données et rapports. La base de données serait fermée à ce moment-là, mais AstraZeneca s'engage à fournir un traitement à l'étude aux patients en cours qui continuent de bénéficier d'un bénéfice clinique, selon le jugement de l'investigateur. Les patients qui restent sous traitement à l'étude après ce délai seront surveillés conformément à la pratique clinique de routine telle que définie par l'investigateur et aucune donnée clinique ne sera collectée, à l'exception des EIG et de la distribution/responsabilité des médicaments.