En fas I, öppen etikett, tvådelad multicenterstudie för att bedöma säkerheten och effekten av Olaparib i kombination med karboplatin hos patienter med avancerad HER-2 negativ bröstcancer

I del A kommer upp till 36 utvärderbara patienter med avancerad bröstcancer att registreras i 6 kohorter. Det totala antalet patienter kommer att bero på antalet dosökningar som krävs för att ett beslut ska kunna fattas om den rekommenderade dosen som ska tas vidare till del B av studien.

Den planerade dosökningen kommer att börja med kohort 1, där patienterna kommer att få karboplatin (AUC5) dag 1 av cykel 1, och kommer att börja dosera med olaparib-tabletter i dosen 50 mg två gånger dagligen (bd) dag 4 till dag 19 av cykel 1 inklusive (totalt 16 dagar per cykel). Patienterna kommer att få karboplatin på dag 1 av varje 3-veckors cykel i kombination med olaparib under totalt 4 cykler. Förutsatt att det inte finns några säkerhetsproblem efter bedömning av 6 utvärderbara patienter i den första kohorten, kan patienter i efterföljande kohorter doseras efter godkännande av Safety Review Committee (SRC). Dosökningsschemat kan justeras under studien på grundval av nya säkerhets-, effekt- och farmakokinetiska data. De patienter i del A som tolererar kombinationen till och med cykel 4 kan fortsätta behandlingen, antingen fortsätta med kombinationen, med enbart karboplatin vid samma AUC eller med enbart olaparib i dosen 300 mg bd, om enligt uppfattning den behandlande utredaren, anses en patient dra klinisk nytta av behandlingen. I dessa fall kan en patient förbli på behandling tills progression, oacceptabel toxicitet eller tills andra avbrottskriterier är uppfyllda. Efter cykel 4 kommer patienter att genomgå bedömningar i linje med det kliniska protokollet. När den maximala tolererade dosen (MTD) och/eller rekommenderad dos (RD) har definierats i del A, börjar en dosexpansionsfas, del B och denna kommer att omfatta upp till 21 patienter med HER2-negativ bröstcancer, med en skadlig eller misstänkt skadlig bakterielinjeBRCA1/2 (gBRCA1/2) mutation, som bedöms vara kvalificerade för neoadjuvant terapi.

Del B kommer att undersöka säkerheten, tolerabiliteten och effekten av kombinationen av olaparib och karboplatin när det gäller patologiskt fullständigt svar (pCR). Neoadjuvant systemisk terapi kommer att bestå av följande läkemedel mot cancer under totalt 8 behandlingscykler:

• De första 4 cyklerna (cykel 1 till cykel 4: 12 veckor) kommer att baseras på kombination av olaparib, vid den definierade RD och schemat från del A, med karboplatin. Det förväntas att en behandlingscykel skulle vara 3 veckor.
• Ytterligare fyra cykler (cykel 5 till cykel 8) kommer att baseras på en kombination av en antracyklin och cyklofosfamid (AC). Valet av AC-regimen kommer att vara upp till den lokala utredaren enligt internationella riktlinjer (National Comprehensive Cancer Network (NCCN), European Society for Medical Oncology (ESMO) och St Gallen).

Tumörsvaret kommer att bedömas genom noggrann klinisk undersökning och även med radiologiska undersökningar mellan cykel 4 och 5 och i slutet av neoadjuvant del, före operation. Dessutom kommer tumörbiopsi att utföras inom 7 dagar före cykel 5 dag 1, efter avslutad kombinationsbehandling med karboplatin och olaparib och tidig patologisk respons utvärderad av lokal patolog. Kirurgi med kurativ avsikt bör utföras efter avslutad neoadjuvant behandling hos alla patienter, 3 till 5 veckor efter dag 1 i den sista cykeln av neoadjuvant behandling.

Beslut har tagits att avbryta rekryteringen efter del A-kull 2, och att inte påbörja del B av studien. Protokollet har ändrats för att definiera att insamlingen av kliniska data kommer att upphöra när den sista patienten från kohort 2 i del A har slutfört 4 cykler eller alla patienter från kohort 2 i del A avbryts före slutet av cykel 4 för att möjliggöra dataanalys och rapportering. Databasen skulle stängas vid denna tidpunkt, men AstraZeneca åtar sig att tillhandahålla studiebehandling till pågående patienter som fortsätter att få klinisk nytta, enligt utredarens bedömning. Patienter som förblir på studiebehandling efter denna tidpunkt kommer att övervakas enligt rutinmässig klinisk praxis som definieras av utredaren och inga kliniska data kommer att samlas in, förutom SAE och läkemedelsdispensering/ansvar.