Um estudo multicêntrico de fase I, aberto, em 2 partes para avaliar a segurança e a eficácia de olaparibe em combinação com carboplatina em pacientes com câncer de mama HER-2 negativo avançado

Na Parte A, até 36 pacientes avaliáveis ​​com câncer de mama avançado serão inscritos em 6 coortes. O número total de pacientes dependerá do número de escalonamentos de dose necessários para permitir que seja tomada uma decisão sobre a dose recomendada a ser levada adiante na Parte B do estudo.

O escalonamento de dose planejado começará com a coorte 1, onde os pacientes receberão carboplatina (AUC5) no dia 1 do ciclo 1 e iniciarão a dosagem com comprimidos de olaparibe na dose de 50 mg duas vezes ao dia (bd) no dia 4 até o dia 19 de ciclo 1 inclusive (um total de 16 dias por ciclo). Os pacientes receberão carboplatina no dia 1 de cada ciclo de 3 semanas em combinação com olaparibe em um total de 4 ciclos. Desde que não haja preocupações de segurança após a avaliação de 6 pacientes avaliáveis ​​na primeira coorte, os pacientes nas coortes subsequentes podem receber a dose após a aprovação do Safety Review Committee (SRC). O esquema de escalonamento de dose pode ser ajustado durante o estudo com base na segurança emergente, eficácia e dados farmacocinéticos. Aqueles pacientes na Parte A que toleram a combinação até e incluindo o ciclo 4 podem permanecer em tratamento, continuando com a combinação, com carboplatina sozinha na mesma AUC ou com olaparibe sozinho na dose de 300 mg bd, se na opinião de o Investigador responsável pelo tratamento, considera-se que um paciente está obtendo benefício clínico do tratamento. Nesses casos, um paciente pode permanecer em tratamento até progressão, toxicidade inaceitável ou até que outros critérios de descontinuação sejam atendidos. Após o ciclo 4, os pacientes serão submetidos a avaliações de acordo com o protocolo clínico. Uma vez definida a dose máxima tolerada (MTD) e/ou dose recomendada (DR) na Parte A, será iniciada a fase de expansão da dose, a Parte B, que incluirá até 21 pacientes com câncer de mama HER2 negativo, com suspeita de mutação germinativa deletéria BRCA1/2 (gBRCA1/2), que são considerados elegíveis para terapia neoadjuvante.

A Parte B explorará a segurança, tolerabilidade e eficácia da combinação de olaparibe e carboplatina em termos de taxa de resposta patológica completa (pCR). A terapia sistêmica neoadjuvante consistirá nos seguintes medicamentos anticancerígenos para um total de 8 ciclos de tratamento:

• Os primeiros 4 ciclos (ciclo 1 ao ciclo 4: 12 semanas) serão baseados na combinação de olaparibe, na DR definida e cronograma da Parte A, com carboplatina. Espera-se que um ciclo de tratamento seja de 3 semanas.
• Outros 4 ciclos (ciclo 5 ao ciclo 8) serão baseados na combinação de uma antraciclina e ciclofosfamida (AC). A escolha do regime AC caberá ao investigador local seguindo as diretrizes internacionais (National Comprehensive Cancer Network (NCCN), European Society for Medical Oncology (ESMO) e St Gallen).

A resposta do tumor será avaliada através de exame clínico criterioso e também com exames radiológicos entre o ciclo 4 e 5 e ao final da parte neoadjuvante, antes da cirurgia. Além disso, a biópsia do tumor será realizada dentro de 7 dias antes do dia 1 do ciclo 5, após a conclusão da terapia combinada de carboplatina e olaparibe e a resposta patológica precoce avaliada pelo patologista local. A cirurgia com intenção curativa deve ser realizada após a conclusão do tratamento neoadjuvante em todos os pacientes, 3 a 5 semanas após o dia 1 do último ciclo de tratamento neoadjuvante.

Foi tomada a decisão de interromper o recrutamento após a coorte 2 da Parte A e não iniciar a Parte B do estudo. O protocolo foi alterado para definir que a coleta de dados clínicos será interrompida assim que o paciente final da coorte 2 da Parte A tiver completado 4 ciclos ou todos os pacientes da coorte 2 da Parte A descontinuarem antes do final do ciclo 4 para permitir a análise de dados e comunicando. O banco de dados seria fechado neste momento, no entanto, a AstraZeneca se compromete a fornecer o tratamento do estudo para pacientes em andamento que continuam a receber benefício clínico, na opinião do investigador. Os pacientes que permanecerem no tratamento do estudo após esse ponto de tempo serão monitorados de acordo com a prática clínica de rotina, conforme definido pelo investigador, e nenhum dado clínico será coletado, exceto SAEs e dispensação/responsabilidade do medicamento.