Открытое многоцентровое исследование фазы I, состоящее из 2 частей, для оценки безопасности и эффективности олапариба в комбинации с карбоплатином у пациентов с распространенным HER-2-отрицательным раком молочной железы

В части A будет зарегистрировано до 36 поддающихся оценке пациентов с распространенным раком молочной железы в 6 когортах. Общее количество пациентов будет зависеть от количества повышений дозы, необходимых для принятия решения о рекомендуемой дозе для продолжения в части B исследования.

Запланированное повышение дозы начнется с когорты 1, где пациенты будут получать карбоплатин (AUC5) в 1-й день 1-го цикла и начнут принимать таблетки олапариба в дозе 50 мг два раза в день (bd) с 4-го по 19-й день цикла. цикл 1 включительно (всего 16 дней в цикле). Пациенты будут получать карбоплатин в 1-й день каждого 3-недельного цикла в комбинации с олапарибом, всего 4 цикла. При условии отсутствия проблем с безопасностью после оценки 6 подлежащих оценке пациентов в первой когорте пациентам в последующих когортах можно вводить дозу после утверждения Комитетом по обзору безопасности (SRC). Схема повышения дозы может быть скорректирована в ходе исследования на основании новых данных о безопасности, эффективности и фармакокинетике. Те пациенты в части A, которые переносят комбинацию до цикла 4 включительно, могут продолжать лечение, продолжая либо комбинацию, либо монотерапию карбоплатином с той же AUC, либо монотерапию олапарибом в дозе 300 мг два раза в день, если, по мнению лечащего исследователя, считается, что пациент получает клиническую пользу от лечения. В этих случаях пациент может продолжать лечение до прогрессирования, неприемлемой токсичности или до тех пор, пока не будут соблюдены другие критерии прекращения лечения. После цикла 4 пациенты будут проходить оценку в соответствии с клиническим протоколом. После определения максимально переносимой дозы (MTD) и/или рекомендуемой дозы (RD) в Части A начнется фаза увеличения дозы, Часть B, которая будет включать до 21 пациента с HER2-отрицательным раком молочной железы, с вредным или подозрение на вредную мутацию зародышевой линии BRCA1/2 (gBRCA1/2), которые считаются подходящими для неоадъювантной терапии.

В части B будут изучены безопасность, переносимость и эффективность комбинации олапариба и карбоплатина с точки зрения частоты полного патологического ответа (pCR). Неоадъювантная системная терапия будет состоять из следующих противораковых препаратов в общей сложности 8 циклов лечения:

• Первые 4 цикла (цикл с 1 по цикл 4: 12 недель) будут основаны на комбинации олапариба с определенной РД и графиком из Части А с карбоплатином. Ожидается, что цикл лечения составит 3 недели.
• Еще 4 цикла (цикл с 5 по 8) будут основаны на комбинации антрациклина и циклофосфамида (AC). Выбор режима AC будет зависеть от местного исследователя в соответствии с международными рекомендациями (Национальная комплексная онкологическая сеть (NCCN), Европейское общество медицинской онкологии (ESMO) и Санкт-Галлен).

Ответ опухоли будет оцениваться посредством тщательного клинического обследования, а также рентгенологических исследований между циклами 4 и 5 и в конце неоадъювантной части перед операцией. Кроме того, биопсия опухоли будет выполнена в течение 7 дней до цикла 5, день 1, после завершения комбинированной терапии карбоплатином и олапарибом и оценки раннего патологического ответа местным патологоанатомом. Хирургическое вмешательство с лечебной целью должно быть выполнено после завершения неоадъювантного лечения у всех пациентов, через 3–5 недель после 1-го дня последнего цикла неоадъювантного лечения.

Было принято решение прекратить набор участников после части А когорты 2 и не начинать часть В исследования. В протокол были внесены поправки, определяющие, что сбор клинических данных будет остановлен после того, как последний пациент из когорты 2 Части А завершит 4 цикла или все пациенты из когорты 2 Части А прекратят сбор до окончания 4 цикла, чтобы обеспечить возможность анализа данных и составление отчетов. База данных будет закрыта в этот момент времени, однако AstraZeneca обязуется предоставлять исследуемое лечение продолжающимся пациентам, которые продолжают получать клиническую пользу, по мнению исследователя. Пациенты, которые продолжают получать исследуемое лечение после этого момента времени, будут находиться под наблюдением в соответствии с обычной клинической практикой, определенной исследователем, и не будут собираться никакие клинические данные, кроме СНЯ и выдачи лекарств/отчетности.