Eine offene, zweiteilige multizentrische Phase-I-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Olaparib in Kombination mit Carboplatin bei Patientinnen mit fortgeschrittenem HER-2-negativem Brustkrebs

In Teil A werden bis zu 36 auswertbare Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs in 6 Kohorten aufgenommen. Die Gesamtzahl der Patienten hängt von der Anzahl der Dosissteigerungen ab, die erforderlich sind, um eine Entscheidung über die empfohlene Dosis zu ermöglichen, die in Teil B der Studie aufgenommen werden soll.

Die geplante Dosiseskalation beginnt mit Kohorte 1, in der die Patienten an Tag 1 von Zyklus 1 Carboplatin (AUC5) erhalten, und beginnen mit der Dosierung von Olaparib-Tabletten in einer Dosis von 50 mg zweimal täglich (bd) an Tag 4 bis Tag 19 von Zyklus 1 inklusive (insgesamt 16 Tage pro Zyklus). Die Patienten erhalten Carboplatin an Tag 1 jedes 3-Wochen-Zyklus in Kombination mit Olaparib für insgesamt 4 Zyklen. Vorausgesetzt, dass nach der Bewertung von 6 auswertbaren Patienten in der ersten Kohorte keine Sicherheitsbedenken bestehen, können Patienten in nachfolgenden Kohorten nach Genehmigung durch das Safety Review Committee (SRC) behandelt werden. Das Dosiseskalationsschema kann während der Studie auf der Grundlage neuer Sicherheits-, Wirksamkeits- und pharmakokinetischer Daten angepasst werden. Die Patienten in Teil A, die die Kombination bis einschließlich Zyklus 4 vertragen, können die Behandlung entweder mit Carboplatin allein bei gleicher AUC oder mit Olaparib allein in einer Dosis von 300 mg zweimal täglich fortsetzen, wenn sie der Ansicht sind dem behandelnden Prüfarzt wird davon ausgegangen, dass ein Patient klinischen Nutzen aus der Behandlung zieht. In diesen Fällen kann ein Patient die Behandlung bis zur Progression, inakzeptablen Toxizität oder bis andere Abbruchkriterien erfüllt bleiben. Nach Zyklus 4 werden die Patienten gemäß dem klinischen Protokoll untersucht. Sobald die maximal tolerierte Dosis (MTD) und/oder empfohlene Dosis (RD) in Teil A definiert wurde, beginnt eine Dosiserweiterungsphase, Teil B, und diese umfasst bis zu 21 Patientinnen mit HER2-negativem Brustkrebs, mit einem schädlichen oder Verdacht auf schädliche Keimbahn-BRCA1/2 (gBRCA1/2)-Mutation, die für eine neoadjuvante Therapie in Frage kommen.

Teil B untersucht die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit der Kombination von Olaparib und Carboplatin im Hinblick auf die Rate des pathologischen vollständigen Ansprechens (pCR). Die neoadjuvante systemische Therapie besteht aus den folgenden Krebsmedikamenten für insgesamt 8 Behandlungszyklen:

• Die ersten 4 Zyklen (Zyklus 1 bis Zyklus 4: 12 Wochen) basieren auf der Kombination von Olaparib mit Carboplatin mit der definierten RD und dem Zeitplan aus Teil A. Es wird erwartet, dass ein Behandlungszyklus 3 Wochen dauert.
• Weitere 4 Zyklen (Zyklus 5 bis Zyklus 8) basieren auf einer Kombination aus einem Anthracyclin und Cyclophosphamid (AC). Die Wahl des AC-Schemas obliegt dem lokalen Prüfarzt gemäß den internationalen Richtlinien (National Comprehensive Cancer Network (NCCN), European Society for Medical Oncology (ESMO) und St. Gallen).

Das Ansprechen des Tumors wird durch eine sorgfältige klinische Untersuchung und auch durch radiologische Untersuchungen zwischen Zyklus 4 und 5 und am Ende des neoadjuvanten Teils vor der Operation beurteilt. Zusätzlich wird eine Tumorbiopsie innerhalb von 7 Tagen vor Zyklus 5 Tag 1 durchgeführt, nach Abschluss der Kombinationstherapie mit Carboplatin und Olaparib und frühem pathologischem Ansprechen, das von einem lokalen Pathologen beurteilt wird. Eine Operation mit kurativer Absicht sollte nach Abschluss der neoadjuvanten Behandlung bei allen Patienten 3 bis 5 Wochen nach Tag 1 des letzten Zyklus der neoadjuvanten Behandlung durchgeführt werden.

Es wurde entschieden, die Rekrutierung nach Teil A, Kohorte 2, einzustellen und nicht mit Teil B der Studie zu beginnen. Das Protokoll wurde geändert, um zu definieren, dass die Erhebung klinischer Daten endet, sobald der letzte Patient aus Kohorte 2 von Teil A 4 Zyklen abgeschlossen hat oder alle Patienten aus Kohorte 2 von Teil A vor dem Ende von Zyklus 4 aufhören, um die Datenanalyse zu ermöglichen und Berichterstattung. Die Datenbank würde zu diesem Zeitpunkt geschlossen, AstraZeneca verpflichtet sich jedoch, Studienbehandlungen für laufende Patienten bereitzustellen, die nach Einschätzung des Ermittlers weiterhin klinischen Nutzen erhalten. Patienten, die nach diesem Zeitpunkt in der Studienbehandlung verbleiben, werden gemäß der vom Prüfarzt definierten routinemäßigen klinischen Praxis überwacht, und es werden keine anderen klinischen Daten als SUE und Arzneimittelabgabe/Rechenschaftspflicht erhoben.