Een tweedelig, open-label, multicentrisch fase I-onderzoek ter beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van olaparib in combinatie met carboplatine bij patiënten met HER-2-negatieve borstkanker in een gevorderd stadium

In deel A zullen maximaal 36 evalueerbare patiënten met gevorderde borstkanker worden ingeschreven in 6 cohorten. Het totale aantal patiënten zal afhangen van het aantal dosisescalaties dat nodig is om een ​​beslissing te kunnen nemen over de aanbevolen dosis om door te gaan naar deel B van het onderzoek.

De geplande dosisescalatie begint met cohort 1, waar patiënten carboplatine (AUC5) krijgen op dag 1 van cyclus 1, en beginnen met de dosering van olaparib-tabletten met een dosis van 50 mg tweemaal daags (bd) op dag 4 tot en met dag 19 van cyclus 1 inclusief (in totaal 16 dagen per cyclus). Patiënten krijgen carboplatine op dag 1 van elke cyclus van 3 weken in combinatie met olaparib gedurende in totaal 4 cycli. Op voorwaarde dat er geen veiligheidsproblemen zijn na beoordeling van 6 evalueerbare patiënten in het eerste cohort, kunnen patiënten in volgende cohorten worden gedoseerd na goedkeuring door de Safety Review Committee (SRC). Het dosisescalatieschema kan tijdens het onderzoek worden aangepast op basis van opkomende veiligheids-, werkzaamheids- en farmacokinetische gegevens. De patiënten in deel A die de combinatie tot en met cyclus 4 goed verdragen, mogen de behandeling voortzetten, ofwel doorgaan met de combinatie, met alleen carboplatine bij dezelfde AUC of alleen met olaparib in een dosering van 300 mg tweemaal daags, als naar de mening van de behandelend onderzoeker, wordt een patiënt geacht klinisch voordeel te halen uit de behandeling. In deze gevallen kan een patiënt onder behandeling blijven totdat progressie, onaanvaardbare toxiciteit of totdat aan andere stopzettingscriteria is voldaan. Na cyclus 4 ondergaan patiënten beoordelingen in overeenstemming met het klinische protocol. Zodra de maximaal getolereerde dosis (MTD) en/of aanbevolen dosis (RD) in deel A is gedefinieerd, begint een dosisuitbreidingsfase, deel B, waarin maximaal 21 patiënten met HER2-negatieve borstkanker, met een schadelijke of verdachte schadelijke kiembaanBRCA1/2 (gBRCA1/2) mutatie, die in aanmerking komen voor neoadjuvante therapie.

Deel B onderzoekt de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van de combinatie van olaparib en carboplatine in termen van pathologische complete respons (pCR). Neoadjuvante systemische therapie zal bestaan ​​uit de volgende geneesmiddelen tegen kanker gedurende in totaal 8 behandelingscycli:

• De eerste 4 cycli (cyclus 1 tot cyclus 4: 12 weken) zullen gebaseerd zijn op de combinatie van olaparib, op de gedefinieerde RD en het schema uit Deel A, met carboplatine. Verwacht wordt dat een behandelingscyclus 3 weken zal duren.
• Nog eens 4 cycli (cyclus 5 tot cyclus 8) zullen gebaseerd zijn op een combinatie van een antracycline en cyclofosfamide (AC). De keuze van het AC-regime is aan de lokale onderzoeker volgens internationale richtlijnen (National Comprehensive Cancer Network (NCCN), European Society for Medical Oncology (ESMO) en St. Gallen).

De tumorrespons zal worden beoordeeld door middel van zorgvuldig klinisch onderzoek en ook met radiologische onderzoeken tussen cyclus 4 en 5 en aan het einde van het neoadjuvante deel, vóór de operatie. Bovendien zal binnen 7 dagen vóór cyclus 5 dag 1 een tumorbiopsie worden uitgevoerd, na voltooiing van de combinatietherapie met carboplatine en olaparib en een vroege pathologische respons beoordeeld door een lokale patholoog. Chirurgie met een curatieve intentie moet bij alle patiënten worden uitgevoerd na voltooiing van de neoadjuvante behandeling, 3 tot 5 weken na dag 1 van de laatste cyclus van neoadjuvante behandeling.

Er is besloten om de werving te stoppen na Deel A cohort 2, en niet te starten met Deel B van het onderzoek. Het protocol is gewijzigd om te definiëren dat het verzamelen van klinische gegevens zal stoppen zodra de laatste patiënt van cohort 2 van deel A 4 cycli heeft voltooid of alle patiënten van cohort 2 van deel A stoppen voor het einde van cyclus 4 om gegevensanalyse mogelijk te maken en rapportage. De database zou op dit moment worden gesloten, maar AstraZeneca verbindt zich ertoe om studiebehandeling te bieden aan lopende patiënten die klinisch voordeel blijven krijgen, naar het oordeel van de onderzoeker. Patiënten die na dit tijdstip in studiebehandeling blijven, zullen worden gecontroleerd volgens de routinematige klinische praktijk zoals gedefinieerd door de onderzoeker en er zullen geen klinische gegevens worden verzameld, behalve SAE's en medicijnuitgifte/verantwoording.