Uno studio multicentrico di fase I, in aperto, in 2 parti per valutare la sicurezza e l'efficacia di olaparib in combinazione con carboplatino in pazienti con carcinoma mammario HER-2 negativo avanzato

Nella Parte A saranno arruolate fino a 36 pazienti valutabili con carcinoma mammario avanzato in 6 coorti. Il numero totale di pazienti dipenderà dal numero di aumenti della dose necessari per consentire di prendere una decisione sulla dose raccomandata da portare avanti nella Parte B dello studio.

L'escalation della dose pianificata inizierà con la coorte 1, in cui i pazienti riceveranno carboplatino (AUC5) il giorno 1 del ciclo 1 e inizieranno la somministrazione di compresse di olaparib alla dose di 50 mg due volte al giorno (bd) dal giorno 4 fino al giorno 19 del ciclo 1 compreso (per un totale di 16 giorni per ciclo). I pazienti riceveranno carboplatino il giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane in combinazione con olaparib per un totale di 4 cicli. A condizione che non vi siano problemi di sicurezza dopo la valutazione di 6 pazienti valutabili nella prima coorte, i pazienti nelle coorti successive possono ricevere la dose dopo l'approvazione del Safety Review Committee (SRC). Lo schema di incremento della dose può essere adattato durante lo studio sulla base dei dati emergenti di sicurezza, efficacia e farmacocinetica. I pazienti della Parte A che tollerano la combinazione fino al ciclo 4 incluso possono continuare il trattamento, continuando con la combinazione, con carboplatino da solo alla stessa AUC o con olaparib da solo alla dose di 300 mg bd, se a parere di allo Sperimentatore curante, si ritiene che un paziente tragga beneficio clinico dal trattamento. In questi casi, un paziente può continuare il trattamento fino a progressione, tossicità inaccettabile o fino a quando non vengono soddisfatti altri criteri di interruzione. Oltre il ciclo 4, i pazienti saranno sottoposti a valutazioni in linea con il protocollo clinico. Una volta definita la dose massima tollerata (MTD) e/o la dose raccomandata (RD) nella Parte A, inizierà una fase di espansione della dose, la Parte B e questa includerà fino a 21 pazienti con carcinoma mammario HER2 negativo, con un effetto deleterio o sospetta mutazione deleteria della linea germinale BRCA1/2 (gBRCA1/2), ritenuti eleggibili per la terapia neoadiuvante.

La parte B esplorerà la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia della combinazione di olaparib e carboplatino in termini di tasso di risposta patologica completa (pCR). La terapia sistemica neoadiuvante consisterà nei seguenti farmaci antitumorali per un totale di 8 cicli di trattamento:

• I primi 4 cicli (dal ciclo 1 al ciclo 4: 12 settimane) saranno basati sulla combinazione di olaparib, alla RD e al programma definiti dalla Parte A, con carboplatino. Si prevede che un ciclo di trattamento sarebbe di 3 settimane.
• Altri 4 cicli (dal ciclo 5 al ciclo 8) saranno basati su una combinazione di antraciclina e ciclofosfamide (AC). La scelta del regime AC spetterà allo sperimentatore locale seguendo le linee guida internazionali (National Comprehensive Cancer Network (NCCN), European Society for Medical Oncology (ESMO) e St Gallen).

La risposta del tumore sarà valutata attraverso un attento esame clinico e anche con esami radiologici tra il ciclo 4 e 5 e alla fine della parte neoadiuvante, prima dell'intervento chirurgico. Inoltre, la biopsia del tumore verrà eseguita entro 7 giorni prima del ciclo 5 giorno 1, dopo il completamento della terapia di combinazione con carboplatino e olaparib e la risposta patologica precoce valutata dal patologo locale. La chirurgia con intento curativo deve essere eseguita dopo il completamento del trattamento neoadiuvante in tutti i pazienti, da 3 a 5 settimane dopo il giorno 1 dell'ultimo ciclo di trattamento neoadiuvante.

È stata presa la decisione di interrompere il reclutamento dopo la Parte A coorte 2 e di non iniziare la Parte B dello studio. Il protocollo è stato modificato per definire che la raccolta dei dati clinici si interromperà una volta che l'ultimo paziente della coorte 2 della Parte A avrà completato 4 cicli o tutti i pazienti della coorte 2 della Parte A interrompono prima della fine del ciclo 4 per consentire l'analisi dei dati e segnalazione. Il database verrebbe chiuso in questo momento, tuttavia AstraZeneca si impegna a fornire il trattamento dello studio ai pazienti in corso che continuano a ricevere benefici clinici, a giudizio dello sperimentatore. I pazienti che rimangono in trattamento in studio dopo questo periodo di tempo saranno monitorati secondo la pratica clinica di routine definita dallo Sperimentatore e non verranno raccolti dati clinici, ad eccezione degli eventi avversi gravi e dell'erogazione/responsabilità del farmaco.