在类风湿性关节炎参与者中比较停用或未停用托珠单抗的疗效的研究
2019年10月30日 更新者：Hoffmann-La Roche
前瞻性、多中心、安慰剂对照、双盲干预研究，比较类风湿性关节炎患者停用或不停用托珠单抗维持治疗的疗效
这项 IIIb/IV 期、双臂、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、国际、多中心试验比较了疾病活动的变化（根据 28 个关节的疾病活动评分 [DAS28] 红细胞沉降率进行评估[ESR]）从随机化到随机化后第 24 周，在接受托珠单抗且已被随机分配为继续或以双盲方式逐渐减量泼尼松。
研究概览
研究类型
介入性
注册 (实际的)
314
阶段
- 第四阶段
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Novosibirsk、俄罗斯联邦、630117
- FSBI Scientific Research Institute of Clinical and Experimental Lymphology of SB of RAMS
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Perm、俄罗斯联邦、614000
- Perm Regional Clinical Hospital
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Saint-Petersburg、俄罗斯联邦、195067
- SBEI of HPE "Northwestern State Medical University n.a. I.I.Mechnikov" of MoH of RF
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UFA、俄罗斯联邦、450005
- Republican clinical hospital named after G.G. Kuvatov
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Vladivostok、俄罗斯联邦、690105
- City Clinical Hospital # 2
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Belgrade、塞尔维亚、11000
- Institute of Rheumatology
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Belgrade、塞尔维亚、11000
- Military Medical Academy; Clinic of Rheumatology
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Niska Banja、塞尔维亚、18205
- Institute of Rheumatology and Cardiovascular Diseases; Rheumatology
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Novi Sad、塞尔维亚、21000
- Special Hospital For Rheumatic Diseases Novi Sad
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Novi Sad、塞尔维亚、21000
- Clinical Center of Vojvodina
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Aachen、德国、52064
- Praxis Dr. med. Reiner Kurthen
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Bad Abbach、德国、93077
- Asklepios Kllinikum Bad Abbach; Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie
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Bad Neuenahr-Ahrweiler、德国、53474
- Rheumatologische Gemeinschaftspraxis Grafschaft, Dr. med. Dorothea Pick, Dr. med. Christopher Amberg
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Berlin、德国、10117
- Charité Campus Mitte, Med.Klinik, Rheumatologie und Klinische Immunologie
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Berlin、德国、14059
- SchlossPark-Klinik Berlin; Int. Med. II, Rheum. Osteo
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Dresden、德国、01109
- Rheumatologisches MVZ Dresden GmbH, Dres. Holger Schwenke, Reiner Schwenke, Annekatrin Georgi
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Erfurt、德国、99096
- MVZ Ambulantes Rheumazentrum
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Erlangen、德国、91056
- Dres. Florian Schuch, Ruediger de la Camp, Martin Hammerschmidt u.w.
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Hamburg、德国、20246
- Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Zentrum f.Innere Medizin Med.Klinik III
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Hamburg、德国、22147
- Praxis Dr.med. Maria Höhle
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Heidelberg、德国、69120
- Rheumapraxis PD Dr.med. Bernhard Heilig
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Köln、德国、50924
- Klinik der Uni zu Köln; Klinik für Innere Medizin
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Magdeburg、德国、39120
- SMO.MD GmbH, Zentrum für klinische Studien
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Magdeburg、德国、39104
- Rheumatologische Facharztpraxis Maren Sieburg
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Muenchen、德国、81541
- Praxiszentrum St. Bonifatius
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München、德国、80336
- Klinikum der Universitat Munchen; Bereich Pettenkoferstr; Rheumaeinheit der medizinischen Klinik IV
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Osnabrück、德国、49074
- Rheumapraxis an der Hase
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Ratingen、德国、40878
- Rheumazentrum Ratingen - Studienambulanz
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Stuttgart、德国、70178
- Rheumatologische Schwerpunktpraxis am Feuersee
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Würzburg、德国、97080
- Universitätsklinikum Würzburg; Medizinische Klinik und Poliklinik II; Rheumatologie/Immunologie
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Emilia-Romagna
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Reggio Emilia、Emilia-Romagna、意大利、42100
- Arcispedale Santa Maria Nuova; Reumatologia
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Lombardia
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Pavia、Lombardia、意大利、27100
- Irccs Policlinico San Matteo; Reumatologia Adulti
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Toscana
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Firenze、Toscana、意大利、50139
- Ospedale Careggi Villa Monnatessa ; Sezione Di Reumatologia
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Bordeaux、法国、33076
- Hopital Pellegrin; Rhumatologie
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Orleans、法国、45067
- Hôpital de la Source
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Paris、法国、75679
- Hopital Cochin; Rhumatologie B
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Strasbourg、法国、67098
- Hopital Hautepierre; Rhumatologie
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Toulouse、法国、31059
- Hopital Purpan; Rhumatologie
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Sousse、突尼斯、4000
- Hopital Farhat Hached; Service Rhumatologie
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
有 Tocilizumab 经验的参与者：
- 遵守研究方案的要求（包括门诊治疗）
- 根据修订的 1987 年美国风湿病学会 (ACR) 标准或 2010 ACR/欧洲抗风湿病联盟 (EULAR) 标准诊断的类风湿性关节炎 (RA) 持续时间大于或等于 (>=) 6 个月
- 在随机分组前至少 24 周接受过托珠单抗皮下注射（每周一次 162 毫克 [mg]）或静脉注射（每 4 周一次 8 毫克/千克 [mg/kg]）治疗 RA 至少 24 周
- 在筛选前至少 20 周接受 5 - 15 毫克/天 [mg/天] 的糖皮质激素（泼尼松或同等药物）治疗 RA
- 目前正在接受 5 毫克/天的泼尼松
- 在随机分组前至少 4 周内达到并维持 LDA（DAS28 ESR 评分 <=3.2）或缓解（DAS28 ESR 评分小于 [<] 2.6）
Tocilizumab 初治参与者：
- 遵守研究方案的要求（包括门诊治疗）
- 根据修订后的 1987 ACR 标准或 2010 ACR/EULAR 标准诊断出持续时间 >=6 个月的 RA
- 患有活动性 RA（定义为 DAS28 ESR 评分大于 [>] 3.2）
- 被研究者认为对常规合成疾病缓解抗风湿药 (csDMARDs) 或生物疾病缓解抗风湿药 (bDMARDs) 反应不足
- 正在接受 5 - 15 毫克/天泼尼松（或等效药物）治疗 RA
排除标准：
一般的
- 筛选前 8 周内进行过大手术（包括关节手术），或计划在研究期间和随机化后 6 个月内进行大手术
- 孕妇或哺乳（哺乳）母亲
- 在有生育能力的女性中，筛选时血清妊娠试验阳性
- 有生育能力的女性在研究治疗期间和治疗后至少 3 个月内不愿或不能使用可靠的避孕方法（例如，物理屏障 [参与者或伴侣]、避孕药丸或避孕贴、杀精剂和屏障，或宫内节育器）最后一剂托珠单抗
- 体重>=150千克（kg）
- 缺乏外周静脉通路
疾病相关
- 根据类风湿性关节炎 ACR 功能状态分类定义的功能性 4 类 RA
- RA 以外的风湿性自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病、硬皮病、多发性肌炎或继发于 RA 的严重全身受累（例如，血管炎、肺纤维化或 Felty 综合征）。 根据研究者的判断，可能允许继发性 Sjögren 综合征伴 RA
- 在 16 岁之前被诊断患有幼年特发性关节炎或幼年类风湿性关节炎和/或类风湿性关节炎
- 除 RA 以外的既往或当前炎症性关节病（例如，痛风、莱姆病、血清阴性脊柱关节病，包括反应性关节炎、银屑病关节炎、炎症性肠病的关节病），或既往或当前关节感染
- 既往有原发性或继发性肾上腺功能不全史
先前或伴随的禁用疗法
- 在筛选后 4 周（或研究药物的 5 个半衰期，以较长者为准）内使用任何研究药物进行治疗
- 以前接受过任何细胞耗竭疗法的治疗，包括研究药物或批准的疗法（例如，CAMPATH、抗 CD4、抗 CD5、抗 CD3、抗 CD19、抗 CD20）
- 筛选后 6 个月内接受静脉内丙种球蛋白、血浆置换或 Prosorba 柱治疗
- 筛选前 4 周内用于治疗 RA 的关节内 (IA) 或肠外糖皮质激素
- 在筛选前的最后 1 年内，既往使用任何剂量和任何制剂的糖皮质激素治疗 RA 以外的病症，连续使用 > 1 周。 允许使用外用糖皮质激素乳膏或软膏治疗皮肤病（例如湿疹）
- 在筛选前 30 天内使用活疫苗/减毒疫苗进行免疫。 参与者必须同意不接种减毒活疫苗（包括季节性鼻流感疫苗、带状疱疹或水痘的水痘疫苗、不伴有或伴有水痘的麻疹、腮腺炎或风疹疫苗 [MMR 或 MMRV]、口服脊髓灰质炎疫苗和黄热病疫苗），筛选访视前 30 天内、整个试验期间以及最后一剂研究药物后 60 天内
- 任何先前使用烷化剂如苯丁酸氮芥或全淋巴照射的治疗
实验室排除标准
- 血液学、肾和肝功能不足
- 乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎抗体阳性既往或合并症
- 对人类、人源化或小鼠单克隆抗体的严重过敏或过敏反应史
- 当前严重不受控制的心血管（包括不受控制的高脂血症）、神经系统、肺（包括阻塞性肺病）、肾脏、肝脏、内分泌（包括不受控制的糖尿病）或胃肠道（GI）疾病的证据
- 研究者确定的当前肝病
- 憩室炎、消化性溃疡病、需要抗生素治疗的憩室病或慢性溃疡性下消化道疾病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎或其他可能导致穿孔的症状性下消化道疾病）的病史
- 已知的复发性细菌、病毒、真菌、分枝杆菌或其他机会性感染（包括但不限于结核病 [TB] 和非典型分枝杆菌病、乙型和丙型肝炎、Epstein-Barr 病毒、巨细胞病毒和带状疱疹）的活动性电流或病史，但不包括甲床的真菌感染）
- 神经病或其他可能干扰疼痛评估的病症，除非与正在调查的原发疾病相关
- 任何需要住院治疗或在筛查后 4 周内接受静脉内抗生素治疗或在筛查前 2 周内接受口服抗生素治疗的重大感染事件
- 在过去 3 年内需要治疗的活动性结核病（允许以前接受过结核病治疗且 3 年内未复发的参与者）。 所有 Track tocilizumab 初治参与者都必须接受潜伏性结核病筛查，如果呈阳性，则应在开始使用 tocilizumab 之前按照当地实践指南进行治疗
- 有原发性或继发性免疫缺陷病史或目前处于活动状态
- 活动性恶性疾病的证据，在过去 10 年内诊断出的恶性肿瘤（包括血液系统恶性肿瘤和实体瘤，但切除并治愈的皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌或子宫颈原位癌除外），或在 10 年内诊断出的乳腺癌前20年
- 筛选前 1 年内有酒精、药物或化学物质滥用史
- 预先存在的中枢神经系统 (CNS) 脱髓鞘或癫痫症
- 主要研究者认为会干扰安全完成试验的任何医疗或心理状况
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：双倍的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：托珠单抗+泼尼松（恒定剂量）
参与者将每周皮下注射一次剂量为 162 毫克 (mg) 的托珠单抗；和强的松，剂量为每天 5 毫克 (mg/day) 或匹配的安慰剂，持续 24 周。
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参与者将接受与泼尼松口服匹配的安慰剂，持续 24 周。
参与者将以 5 毫克/天的恒定剂量或 5 毫克/天的剂量口服泼尼松，每 4 周减量 1 毫克，持续 24 周。
参与者将每周一次皮下注射 162 毫克剂量的托珠单抗，持续 24 周。
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实验性的：托珠单抗+泼尼松（逐渐减量）
参与者将每周皮下注射一次剂量为 162 毫克 (mg) 的托珠单抗；和泼尼松，剂量为每天 5 毫克 (mg/天)，每 4 周减量 1 毫克，或口服匹配的安慰剂，持续 24 周。
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参与者将接受与泼尼松口服匹配的安慰剂，持续 24 周。
参与者将以 5 毫克/天的恒定剂量或 5 毫克/天的剂量口服泼尼松，每 4 周减量 1 毫克，持续 24 周。
参与者将每周一次皮下注射 162 毫克剂量的托珠单抗，持续 24 周。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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随机分组后第 24 周时 28 个关节疾病活动评分与基线的变化 - 红细胞沉降率 (DAS28-ESR)
大体时间：第 24 周的基线
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DAS28 是衡量风湿性关节炎 (RA) 疾病活动的综合指数，包括肿胀和触痛关节计数、红细胞沉降率 (ESR) 和一般健康 (GH) 状态。
该指数使用以下公式计算：DAS28 = (0.56 × √(TJC28)) + (0.28 × √(SJC28)) + (0.7 × log(ESR)) + (0.014 × GH)，其中 TJC28 = 压痛关节数SJC28 = 肿胀关节数，每个关节有 28 个。
GH = 患者在过去 24 小时内在 100 毫米 (mm) 视觉模拟量表上对疾病活动的总体评估（左端 = 无疾病活动 [无症状且无关节炎症状]，右端 = 最大疾病活动 [最大关节炎疾病活动])。
当 ESR 等于 0 mm/hr 时，它被设置为 1 mm/hr。
DAS28 量表范围从 0 到 10，其中较高的分数表示较高的疾病活动性。
分数的正变化表示恶化，负变化表示改善。
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第 24 周的基线
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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治疗成功
大体时间：第 24 周
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治疗成功定义为在随机分组后第 24 周时具有稳定的低疾病活动度 (LDA)（DAS28-ESR 评分 ≤ 3.2）的参与者百分比，他们没有因 RA 引起发作并且没有显示出需要确认的肾上腺功能不全替代疗法。
DAS28 具有以下疾病活动性和缓解的标准化截止值：DAS28 > 5.1 = 高疾病活动性； DAS28 在 3.2 和 5.1 之间 = 中度疾病活动； DAS28 ≤ 3.2 = 低疾病活动度； DAS28 ≤ 2.6 = 缓解。
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第 24 周
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第 24 周时临床疾病活动指数 (CDAI) 相对于基线的变化
大体时间：基线和第 24 周
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临床疾病活动指数（CDAI）是衡量类风湿性关节炎（RA）疾病活动的指标。
该指数使用以下公式计算：CDAI = 使用 28 关节计数的肿胀关节数 (SJC28) + 使用 28 关节计数的压痛关节数 (TJC28) + 基于 10 的患者整体疾病评估 (PGA)厘米 (cm) 视觉模拟量表 (VAS) + 基于 10 cm VAS 的医师整体疾病评估 (PhGA)。
VAS 评估涉及从 0（无疾病活动）到 10（最大疾病活动）的 100 毫米水平刻度。
总 CDAI 评分范围为 0 至 76，评分较高表明疾病活动度增加。
分数的正变化表示恶化，负变化表示改善。
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基线和第 24 周
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>=1 耀斑的参与者百分比
大体时间：24周
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>=1 耀斑的参与者百分比
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24周
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第一次 RA 耀斑的时间
大体时间：随机化至 24 周
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自随机化以来第一次 RA 发作的平均发作时间。
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随机化至 24 周
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RA 耀斑的访问百分比
大体时间：随机化至 24 周
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随机化至 24 周
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服用 >=1 急救药物的参与者百分比
大体时间：随机化至 24 周
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至少服用过一次 RA 耀斑抢救药物的参与者比例。
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随机化至 24 周
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首次使用急救药物的时间
大体时间：随机化至 24 周
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自随机化日期起首次服用 RA 发作抢救药物的时间
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随机化至 24 周
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急救药物给药次数
大体时间：随机化至 24 周
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按接受的课程数量，接受 RA 耀斑救援药物课程的参与者比例。
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随机化至 24 周
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累积泼尼松暴露（剂量）
大体时间：随机化至 24 周
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在随机化后泼尼松组中，累积剂量 =（第 1 至 4 周服用的胶囊数量 * 1 mg）+（3/4 * 第 5 至 8 周服用的胶囊数量 * 1 mg）+（1/2 * 数量第 9 至 12 周服用的胶囊数量 * 1 mg) + (1/4 * 第 13 至 16 周服用的胶囊数量 * 1 mg)。 在连续组中，累积剂量 =（1/4 * 服用的胶囊数量 * 5 mg）。 累积泼尼松剂量定义为累积盲态泼尼松 + 累积耀斑救援泼尼松。 |
随机化至 24 周
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维持 LDA（DAS28 ESR 评分 <=3.2）或缓解（DAS28 ESR 评分 <2.6）的参与者百分比和维持基线疾病活动水平的参与者百分比
大体时间：随机化至第 24 周
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第 24 周维持 LDA 的参与者比例和维持基线疾病活动水平的参与者比例。 LDA 定义为 DAS28 ESR 评分 <= 3.2。 缓解定义为 DAS28 ESR 评分 <= 2.6。 保持基线活动的参与者定义为第 24 周时的 DAS28-ESR <= 基线时的 DAS28-ESR。 |
随机化至第 24 周
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由于耀斑控制不充分而永久停止研究治疗的参与者百分比
大体时间：24周
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由于耀斑控制不充分而永久停止研究治疗的参与者百分比
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24周
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第 24 周美国风湿病学会 (ACR) 核心组组件相对于基线的变化：肿胀 66 个关节计数
大体时间：第 24 周的基线
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基于 66 个评估关节的肿胀关节计数。
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第 24 周的基线
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第 24 周美国风湿病学会 (ACR) 核心组组件相对于基线的变化：68 个关节压痛计数
大体时间：第 24 周的基线
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基于 68 个评估关节的压痛关节计数。
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第 24 周的基线
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第 24 周时美国风湿病学会 (ACR) 核心组组件相对于基线的变化：患者对疼痛的评估
大体时间：第 24 周的基线
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ACR 患者的疼痛评估在视觉模拟量表 (VAS) 上从 0（无疼痛）到 100 毫米（无法忍受的疼痛）进行评分。
分数的正变化表示恶化，负变化表示改善。
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第 24 周的基线
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第 24 周时美国风湿病学会 (ACR) 核心组的基线变化：患者对疾病活动的整体评估
大体时间：第 24 周的基线
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ACR 患者对疾病活动的整体评估在视觉模拟量表 (VAS) 上从 0（无症状和无关节炎症状）到 100 mm（最大关节炎疾病活动）进行评分。
分数的正变化表示恶化，负变化表示改善。
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第 24 周的基线
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第 24 周时美国风湿病学会 (ACR) 核心组的基线变化：医生对疾病活动的全面评估
大体时间：第 24 周的基线
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ACR 医生对疾病活动的整体评估是在视觉模拟量表 (VAS) 上从 0（无症状和无关节炎症状）到 100 毫米（最大关节炎疾病活动）进行评分的。
分数的正变化表示恶化，负变化表示改善。
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第 24 周的基线
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第 24 周时美国风湿病学会 (ACR) 核心组的基线变化：健康评估问卷-残疾指数 (HAQ-DI)
大体时间：第 24 周的基线
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一种自我感知残疾的衡量标准，包含 8 个类别的 20 个问题，并包括关于矫正残疾所需的其他人和设备的帮助的附加部分。
分数范围从 0 到 3，分数越高表示残疾越严重。
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第 24 周的基线
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第 24 周时美国风湿病学会 (ACR) 核心组的基线变化：高灵敏度 C 反应蛋白 (hsCRP)
大体时间：第 24 周的基线
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急性期反应物 hsCRP 相对于基线的变化
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第 24 周的基线
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第 24 周时美国风湿病学会 (ACR) 核心组的基线变化：红细胞沉降率 (ESR)
大体时间：第 24 周的基线
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急性期反应物 ESR 相对于基线的变化
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第 24 周的基线
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类风湿性关节炎疾病影响 (RAID) 最终评分相对于基线的变化
大体时间：基线和第 24 周
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RAID 是参与者完成的特定于 RA 的问卷，包括疼痛、功能障碍、疲劳、睡眠、身体健康、情绪健康和应对的 0-10 评级。
分数被加权以产生最终的数值结果。
分数的正变化表示恶化，负变化表示改善。
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基线和第 24 周
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工作效率和活动障碍问卷基线的变化：特定健康问题 (WPAI:SHP) 分数
大体时间：基线和第 24 周
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WPAI:SHP 是一个包含 6 个项目的问卷，用于衡量工作和日常活动的绩效损害，并产生 4 种类型的分数：错过工作时间（旷工）、工作时的损害（出勤或工作效率下降）、总体工作障碍 (WI)（工作效率下降或缺勤加出勤）和活动障碍（日常活动障碍）。
总分和每个分数的范围从 0（未受影响/无损害）到 100（完全受影响/受损）。
较高的分数表示更大的损伤和更低的生产力。
分数的正变化表示受损，负变化表示改善。
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基线和第 24 周
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第 24 周简化疾病活动指数 (SDAI) 相对于基线的变化
大体时间：随机化至第 24 周
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SDAI 是 5 个结果参数的数值总和：基于 28 关节评估的压痛和肿胀关节计数、根据 100 毫米视觉模拟量表 (VAS) 和 C 反应蛋白水平的患者和医生对疾病活动的整体评估单位为毫克每分升（mg/dL，正常值 <1 mg/dl）。
SDAI 总分范围为 0-86，其中较高的分数表示疾病活动度增加。
分数的正变化表示恶化，负变化表示改善。
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随机化至第 24 周
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2016年3月29日
初级完成 (实际的)
2018年2月9日
研究完成 (实际的)
2018年2月9日
研究注册日期
首次提交
2015年10月1日
首先提交符合 QC 标准的
2015年10月8日
首次发布 (估计)
2015年10月9日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2019年11月1日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2019年10月30日
最后验证
2019年10月1日
更多信息
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