评估 Vemurafenib 联合 Cobimetinib（连续和间歇）治疗 BRAFV600 突变阳性不可切除局部晚期或转移性黑色素瘤疗效的临床试验
2020年2月14日 更新者：Grupo Español Multidisciplinar de Melanoma
Vemurafenib 加 Cobimetinib 连续与间歇的随机 II 期研究，在先前未治疗的 BRAFV600 突变阳性不可切除的局部晚期或转移性黑色素瘤患者中进行
本研究的目的是评估威罗菲尼联合考比替尼（连续和间歇）的两种不同给药方案对既往未治疗的 BRAFV600 突变阳性不可切除局部晚期或转移性黑色素瘤患者的疗效和安全性。
研究概览
研究类型
介入性
注册 (实际的)
70
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Barcelona、西班牙
- Hospital Clinic de Barcelona
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Barcelona、西班牙
- Hospital Del Mar
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Barcelona、西班牙
- Hospital Universitario Vall d'Hebron
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Las Palmas de Gran Canaria、西班牙
- Hospital Insular de Gran Canaria
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Lugo、西班牙
- Hospital Universitario Lucus Augusti
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Madrid、西班牙
- Hospital Universitario 12 de Octubre
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Madrid、西班牙
- Hospital Universitario La Paz
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Málaga、西班牙
- Hospital Regional Universitario de Málaga
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Salamanca、西班牙
- Hospital Clinico Universitario de Salamanca
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Sevilla、西班牙
- Hospital Universitario Virgen Macarena
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Tenerife、西班牙
- Hospital Universitario de Canarias
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Valencia、西班牙
- Hospital Universitario y Politécnico La Fe
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Valencia、西班牙
- Hospital General Universitario de Valencia
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Valencia、西班牙
- Hospital Universitario Doctor Peset
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Vigo、西班牙
- Hospital Álvaro Cunqueiro (Complejo Hospitalario Universitario de Vigo)
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Zaragoza、西班牙
- Hospital Universitario Miguel Servet
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Guipuzcoa
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Donostia - San Sebastián、Guipuzcoa、西班牙
- Hospital Universitario Donostia
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Murcia
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Cartagena、Murcia、西班牙
- Hospital General Universitario Santa Lucía
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
特定疾病的纳入标准：
- 患有经组织学证实的黑色素瘤的患者，无论是不可切除的 IIIc 期还是 IV 期转移性黑色素瘤。
- 患者必须未接受局部晚期不可切除或转移性疾病的治疗。
- 黑色素瘤肿瘤组织中 BRAFV600 突变阳性状态的记录。
- 根据 RECIST v1.1 的可测量疾病。
- ECOG 体能状态为 0 或 1。
此外，要纳入生物标志物子研究的患者应符合以下标准：
- 同意为生物标志物分析提供档案组织。
- 同意接受肿瘤活检。
一般纳入标准：
- 年满 18 岁或等于 18 岁的男性或女性患者。
- 能够参与并愿意提供书面通知。
- 预期寿命至少 12 周。
在研究药物治疗首次给药前 14 天内，具有足够的血液学和终末器官功能：
- ANC 主要或等于 1.5 × 109/L。
- 血小板计数主要或等于 100 × 109/L。
- 血红蛋白主要或等于 9 g/dL。
- 白蛋白主要或等于 2.5 g/dL。
- 胆红素低于或等于正常上限 (ULN) 的 1.5 倍。
- AST、ALT 和碱性磷酸酶小于或等于 3 × ULN，但以下情况除外：
- 有肝转移记录的患者：AST 和/或 ALT 次要或等于 5 × ULN。
- 有记录的肝或骨转移的患者碱性磷酸酶次要 o 等于 5 × ULN。
- 根据 24 小时尿液收集测量的 CrCl，血清肌酐轻微等于 1.5 × ULN 或 CrCl 严重或等于 40 mL/min。
- 有生育能力的女性患者和有生育能力伴侣的男性患者必须同意在本研究期间和完成研究治疗后至少 6 个月内始终使用 2 种有效的避孕方法。
- 育龄妇女开始给药前 10 天内血清妊娠试验阴性。
- 没有任何心理、家庭、社会或地理条件可能妨碍遵守研究方案和治疗停止计划后的后续行动。
排除标准：
癌症相关排除标准：
- 既往 RAF 或 MEK 通路抑制剂治疗史。
- 在首次研究治疗剂量前 14 天内接受过姑息性放疗。
- 在研究治疗药物首次给药前 14 天内进行过重大手术或外伤。
除黑色素瘤外可能会干扰疗效指标解释的活动性恶性肿瘤。 在过去 3 年内患有既往恶性肿瘤的患者被排除在外，但切除了皮肤 BCC 或 SCC、原位黑色素瘤、宫颈原位癌和乳腺原位癌的患者除外。 在没有转移性前列腺癌的影像学证据的情况下，允许存在前列腺特异性抗原孤立升高的病史。
基于眼功能的排除标准：
眼科检查的视网膜病理史或证据被认为是神经感觉性视网膜脱离、视网膜静脉阻塞 (RVO) 或新生血管性黄斑变性的危险因素。
RVO 的风险因素如下所列。 如果患者有以下情况，将被排除在外：
- 眼内压 > 21 mmHg 的不受控制的青光眼。
- 血清胆固醇主要或等于 2 级。
- 高甘油三酯血症严重或等于 2 级。
- 高血糖（空腹）严重或等于 2 级。
基于心脏功能的排除标准：
有临床意义的心功能不全史，包括：
- 当前不稳定型心绞痛。
- 纽约心脏协会 2 级或更高级别的症状性充血性心力衰竭。
- 先天性长 QT 综合征或基线时平均（三次测量的平均值）QTcF > 450 毫秒或血清电解质（钠、钾、钙、镁、磷）异常无法纠正的病史。 如果不是自动计算，则必须通过以下公式计算 QTcF：QTcF =（以毫秒为单位的 QT 间隔）/ [（60 / 以 bpm 为单位的心率））^（1/3）]
- 未控制的高血压主要或等于 2 级（有高血压病史的患者使用抗高血压药物控制到轻微或等于 1 级）。
- 左心室射血分数 (LVEF) 低于机构正常下限 (LLN) 或低于 50%。
基于中枢神经系统功能的排除标准：
患有活动性 CNS 病变（包括黑色素瘤性脑膜炎）的患者被排除在外。 但是，如果符合以下条件，则患者符合条件：
- 所有已知的 CNS 病变均已通过立体定向疗法或手术治疗，并且
- 在放疗或手术后 3 周内，没有证据表明 CNS 出现临床和影像学疾病进展。
不允许进行全脑放疗，已对所有放射学可检测的脑实质病灶进行根治性切除或立体定向治疗的患者除外。
一般排除标准：
- 当前严重的、不受控制的全身性疾病。
- 吸收不良史或其他会干扰研究药物吸收的病症。
- 怀孕或哺乳期。
- 不愿意或不能遵守研究和后续程序。
在开始研究治疗前至少 7 天和研究治疗期间，禁止食用以下食物/补充剂：
- 圣约翰草或金丝桃素（有效的细胞色素 P450 CYP3A4 酶诱导剂）。
- 葡萄柚汁（强效细胞色素 P450 CYP3A4 酶抑制剂）。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：A - 连续给药
960 mg vemurafenib po，bid，第 1 至 28 天和 60 mg cobimetinib po，od，第 1 至 21 天，每个 28 天周期。
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不同治疗方案之间的比较
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实验性的：B - 间歇性管理
960 mg vemurafenib po，bid，第 1 至 28 天和 60 mg cobimetinib po，od，第 1 至 21 天，每个 28 天周期，持续 12 周。
在那段时间之后，患者将接受之前指定的相同剂量的两种药物治疗，但采用间歇模式：威罗非尼第 1 至 28 天，然后停药 14 天（用药 4 周，停药 2 周），随后是考比替尼第 1 至 21 天休息 21 天（休息 3 周，休息 3 周）
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不同治疗方案之间的比较
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：通过学习完成，长达 42 个月
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通过学习完成，长达 42 个月
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次要结果测量
结果测量 |
大体时间 |
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总缓解率 (ORR)
大体时间：通过学习完成，长达 42 个月
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通过学习完成，长达 42 个月
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一年和两年的无进展生存期 (PFS)
大体时间：一岁和两年
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一岁和两年
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一年和两年的总生存期 (OS)
大体时间：一岁和两年
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一岁和两年
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不良事件 (AE) 发生
大体时间：通过学习完成，长达 42 个月
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通过学习完成，长达 42 个月
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严重不良事件 (SAE) 的发生
大体时间：通过学习完成，长达 42 个月
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通过学习完成，长达 42 个月
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特别关注的不良事件 (AESI) 发生
大体时间：通过学习完成，长达 42 个月
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通过学习完成，长达 42 个月
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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BRAF 突变测定（转化子研究）
大体时间：通过学习完成，长达 42 个月
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分析游离 DNA (cfDNA) 样本中 BRAF 突变的预后和预测价值，及其在疾病演变监测中的作用。
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通过学习完成，长达 42 个月
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Vemurafenib 和 cobimetinib 联合用药的耐药机制分析（转化子研究）
大体时间：通过学习完成，长达 42 个月
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通过从血液 mRNA 中选择的基因表达定量，对耐药机制进行无创监测。
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通过学习完成，长达 42 个月
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疾病抗性机制分析（转化子研究）
大体时间：通过学习完成，长达 42 个月
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确定疾病的后续活检中的耐药机制。
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通过学习完成，长达 42 个月
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：José Antonio López-Martín, MD, PhD、Hospital Universitario 12 de Octubre
- 首席研究员：Alfonso Berrocal, MD, PhD、Hospital General Universitario de Valencia
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen JB, Gonzalez R, Robert C, Schadendorf D, Hassel JC, Akerley W, van den Eertwegh AJ, Lutzky J, Lorigan P, Vaubel JM, Linette GP, Hogg D, Ottensmeier CH, Lebbe C, Peschel C, Quirt I, Clark JI, Wolchok JD, Weber JS, Tian J, Yellin MJ, Nichol GM, Hoos A, Urba WJ. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010 Aug 19;363(8):711-23. doi: 10.1056/NEJMoa1003466. Epub 2010 Jun 5. Erratum In: N Engl J Med. 2010 Sep 23;363(13):1290.
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- Gonzalez-Cao M, Mayo de Las Casas C, Oramas J, Berciano-Guerrero MA, de la Cruz L, Cerezuela P, Arance A, Munoz-Couselo E, Espinosa E, Puertolas T, Diaz Beveridge R, Ochenduszko S, Villanueva MJ, Basterretxea L, Bellido L, Rodriguez D, Campos B, Montagut C, Drozdowskyj A, Molina MA, Lopez-Martin JA, Berrocal A. Intermittent BRAF inhibition in advanced BRAF mutated melanoma results of a phase II randomized trial. Nat Commun. 2021 Dec 1;12(1):7008. doi: 10.1038/s41467-021-26572-6.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2015年6月30日
初级完成 (实际的)
2019年9月30日
研究完成 (实际的)
2019年9月30日
研究注册日期
首次提交
2015年10月8日
首先提交符合 QC 标准的
2015年10月20日
首次发布 (估计)
2015年10月22日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2020年2月17日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2020年2月14日
最后验证
2019年7月1日
更多信息
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