Клиническое исследование по оценке эффективности вемурафениба в комбинации с кобиметинибом (непрерывное и периодическое) у пациентов с положительной мутацией BRAFV600 и нерезектабельной местно-распространенной или метастатической меланомой

Критерии включения:

Критерии включения по конкретному заболеванию:

1. Пациенты с гистологически подтвержденной меланомой, либо нерезектабельной меланомой стадии IIIc, либо метастатической меланомой стадии IV.
2. Пациенты должны быть наивными в лечении местнораспространенного нерезектабельного или метастатического заболевания.
3. Документация положительного статуса мутации BRAFV600 в опухолевой ткани меланомы.
4. Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST v1.1.
5. Статус производительности ECOG 0 или 1.

6. Кроме того, пациенты, подлежащие включению в субисследование биомаркеров, должны соответствовать следующим критериям:

   • Согласие на предоставление архивной ткани для анализа биомаркеров.
   • Согласие на биопсию опухоли.

   Общие критерии включения:

7. Пациент мужского или женского пола в возрасте старше 18 лет.
8. Способны участвовать и готовы дать письменную информацию.
9. Продолжительность жизни мэра оригуала 12 недель.

10. Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата:

    • ANC большой или равный 1,5 × 109/л.
    • Количество тромбоцитов большое или равное 100 × 109/л.
    • Гемоглобин большой или равный 9 г/дл.
    • Альбумин большой или равный 2,5 г/дл.
    • Билирубин незначителен или равен 1,5 × верхней границы нормы (ВГН).
    • АСТ, АЛТ и щелочная фосфатаза не превышают или равны 3 × ВГН, за следующими исключениями:
    • Пациенты с подтвержденными метастазами в печень: АСТ и/или АЛТ незначительны или равны 5 × ВГН.
    • У пациентов с подтвержденными метастазами в печень или кости щелочная фосфатаза незначительна или равна 5 × ВГН.
    • Незначительный креатинин сыворотки o равен 1,5 × ВГН или большой CrCl или равен 40 мл/мин на основе измеренного CrCl из 24-часового сбора мочи.
11. Женщины-пациенты детородного возраста и мужчины-пациенты с партнершами детородного возраста должны согласиться всегда использовать 2 эффективные формы контрацепции в ходе этого исследования и в течение как минимум 6 месяцев после завершения исследуемой терапии.
12. Отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 10 дней до начала приема препарата у женщин детородного возраста.
13. Отсутствие каких-либо психологических, семейных, социологических или географических условий, которые потенциально препятствуют соблюдению протокола исследования и последующему наблюдению после прекращения лечения.

Критерий исключения:

Критерии исключения, связанные с раком:

1. История предшествующего лечения ингибиторами пути RAF или MEK.
2. Паллиативная лучевая терапия в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
3. Обширное хирургическое вмешательство или травма в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.

4. Активное злокачественное новообразование, отличное от меланомы, которое потенциально может помешать интерпретации показателей эффективности. Пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе в течение последних 3 лет исключаются, за исключением пациентов с резекцией БКР или ПКР кожи, меланомой in situ, карциномой in situ шейки матки и карциномой in situ молочной железы. В анамнезе допускается изолированное повышение уровня простатического специфического антигена при отсутствии рентгенологических признаков метастатического рака предстательной железы.

   Критерии исключения, основанные на функции глаза:

5. Наличие в анамнезе или доказательство патологии сетчатки при офтальмологическом обследовании, которая считается фактором риска нейросенсорной отслойки сетчатки, окклюзии вен сетчатки (ОВС) или неоваскулярной дегенерации желтого пятна.

   Факторы риска для RVO перечислены ниже. Пациенты будут исключены, если у них есть следующие условия:

   • Неконтролируемая глаукома с внутриглазным давлением > 21 мм рт.ст.
   • Холестерин сыворотки большой или равный 2 степени.
   • Гипертриглицеридемия большая или равная 2 степени.
   • Гипергликемия (натощак) большая или равная 2 степени.

   Критерии исключения, основанные на сердечной функции:

6. Клинически значимая сердечная дисфункция в анамнезе, в том числе:

   • Текущая нестабильная стенокардия.
   • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность класса 2 или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
   • Врожденный синдром удлиненного интервала QT в анамнезе или среднее значение (среднее значение трех измерений) QTcF > 450 мс на исходном уровне или неустранимые нарушения электролитов сыворотки (натрий, калий, кальций, магний, фосфор). Если не автоматизировано, расчет QTcF должен выполняться по следующей формуле: QTcF = (интервал QT в мс) / [(60 / частота сердечных сокращений в ударах в минуту)) ^ (1/3)]
   • Неконтролируемая гипертензия большой или равной степени 2 (пациенты с артериальной гипертензией в анамнезе, контролируемой антигипертензивными средствами до незначительной или равной степени 1, имеют право на участие).
   • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже установленного нижнего предела нормы (НГН) или ниже 50%.

   Критерии исключения, основанные на функции центральной нервной системы:

7. Пациенты с активными поражениями ЦНС (включая меланоматозный менингит) исключаются. Тем не менее, пациенты имеют право, если:

   • Все известные поражения ЦНС лечили с помощью стереотаксической терапии или хирургического вмешательства, И
   • Не было свидетельств клинического и рентгенологического прогрессирования заболевания в ЦНС в течение 3 или более недель после лучевой терапии или хирургического вмешательства.

   Лучевая терапия всего головного мозга не разрешена, за исключением пациентов, которым была проведена окончательная резекция или стереотаксическая терапия всех рентгенологически обнаруживаемых паренхиматозных поражений головного мозга.

   Общие критерии исключения:

8. Текущее тяжелое, неконтролируемое системное заболевание.
9. Нарушение всасывания в анамнезе или другое состояние, которое может помешать всасыванию исследуемых препаратов.
10. Беременные или кормящие.
11. Нежелание или неспособность соблюдать процедуры исследования и последующего наблюдения.

12. Следующие продукты/добавки запрещены как минимум за 7 дней до начала и во время исследуемого лечения:

    • зверобой продырявленный или гиперфорин (мощный индуктор фермента цитохрома P450 CYP3A4).
    • Грейпфрутовый сок (мощный ингибитор фермента цитохрома P450 CYP3A4).