Klinisk studie for å evaluere effekten av Vemurafenib i kombinasjon med kobimetinib (kontinuerlig og intermitterende) hos BRAFV600-mutasjonspositive pasienter med uoperabelt lokalt avansert eller metastatisk melanom

Inklusjonskriterier:

Sykdomsspesifikke inkluderingskriterier:

1. Pasienter med histologisk bekreftet melanom, enten ikke-opererbart stadium IIIc eller stadium IV metastatisk melanom.
2. Pasienter må være naive til behandling for lokalt avansert inoperabel eller metastatisk sykdom.
3. Dokumentasjon av BRAFV600 mutasjonspositiv status i melanom tumorvev.
4. Målbar sykdom per RECIST v1.1.
5. ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1.

6. I tillegg bør pasienter som skal inkluderes i biomarkørunderstudien oppfylle følgende kriterier:

   • Samtykke til å gi arkivvev for biomarkøranalyser.
   • Samtykke til å gjennomgå tumorbiopsier.

   Generelle inkluderingskriterier:

7. Mannlig eller kvinnelig pasient i alderen major eller like 18 år.
8. Deltakende og villig til å gi skriftlig informert.
9. Forventet levealder ordfører o igual 12 uker.

10. Tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon innen 14 dager før første dose av studiemedikamentbehandling:

    • ANC major eller lik 1,5 × 109/L.
    • Blodplateantall større eller lik 100 × 109/L.
    • Hemoglobin major eller lik 9 g/dL.
    • Albumin major eller lik 2,5 g/dL.
    • Bilirubin mindre eller lik 1,5 × øvre normalgrense (ULN).
    • AST, ALT og alkalisk fosfatase mindre eller lik 3 × ULN, med følgende unntak:
    • Pasienter med dokumenterte levermetastaser: ASAT og/eller ALAT mindre eller lik 5 × ULN.
    • Pasienter med dokumenterte lever- eller benmetastaser alkalisk fosfatase mindre o lik 5 × ULN.
    • Serumkreatinin minor o lik 1,5 × ULN eller CrCl major eller lik 40 ml/min på grunnlag av målt CrCl fra en 24-timers urinsamling.
11. Kvinnelige pasienter i fertil alder og mannlige pasienter med partnere i fertil alder må samtykke i å alltid bruke 2 effektive former for prevensjon i løpet av denne studien og i minst 6 måneder etter avsluttet studieterapi.
12. Negativ serumgraviditetstest innen 10 dager før start av dosering hos kvinner i fertil alder.
13. Fravær av noen psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølging etter behandlingsplanen.

Ekskluderingskriterier:

Kreftrelaterte eksklusjonskriterier:

1. Anamnese med tidligere behandling med RAF- eller MEK-veihemmere.
2. Palliativ strålebehandling innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen.
3. Større operasjon eller traumatisk skade innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen.

4. Aktiv malignitet annet enn melanom som potensielt kan forstyrre tolkningen av effektmål. Pasienter med tidligere malignitet innen de siste 3 årene er ekskludert bortsett fra pasienter med reseksjonert BCC eller SCC i huden, melanom in situ, carcinoma in situ i cervix og carcinoma in situ i brystet. Anamnese med isolert forhøyelse av prostataspesifikt antigen i fravær av radiografiske bevis på metastatisk prostatakreft er tillatt.

   Eksklusjonskriterier basert på okulær funksjon:

5. Anamnese med eller bevis på retinal patologi ved oftalmologisk undersøkelse som anses som en risikofaktor for nevrosensorisk netthinneavløsning, retinal veneokklusjon (RVO) eller neovaskulær makuladegenerasjon.

   Risikofaktorene for RVO er listet opp nedenfor. Pasienter vil bli ekskludert hvis de har følgende tilstander:

   • Ukontrollert glaukom med intraokulært trykk > 21 mmHg.
   • Serumkolesterol major eller lik grad 2.
   • Hypertriglyseridemi major eller lik grad 2.
   • Hyperglykemi (fastende) alvorlig eller tilsvarende grad 2.

   Eksklusjonskriterier basert på hjertefunksjon:

6. Anamnese med klinisk signifikant hjertedysfunksjon, inkludert følgende:

   • Nåværende ustabil angina.
   • Symptomatisk kongestiv hjertesvikt av New York Heart Association klasse 2 eller høyere.
   • Anamnese med medfødt lang QT-syndrom eller gjennomsnitt (gjennomsnitt av tredobbelte målinger) QTcF > 450 msek ved baseline eller ukorrigerbare abnormiteter i serumelektrolytter (natrium, kalium, kalsium, magnesium, fosfor). Hvis det ikke er automatisert, må beregningen av QTcF gjøres gjennom følgende formel: QTcF = (QT-intervall i ms) / [(60 / hjertefrekvens i bpm) )^(1/3)]
   • Ukontrollert hypertensjon major eller lik grad 2 (pasienter med tidligere hypertensjon kontrollert med antihypertensiva til mindre eller lik grad 1 er kvalifisert).
   • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) under institusjonell nedre normalgrense (LLN) eller under 50 %.

   Eksklusjonskriterier basert på sentralnervesystemets funksjon:

7. Pasienter med aktive CNS-lesjoner (inkludert melanomatøs meningitt) er ekskludert. Pasienter er imidlertid kvalifisert hvis:

   • Alle kjente CNS-lesjoner har blitt behandlet med stereotaktisk terapi eller kirurgi, OG
   • Det har ikke vært bevis for klinisk og radiografisk sykdomsprogresjon i CNS i større eller like store 3 uker etter strålebehandling eller kirurgi.

   Helhjernestrålebehandling er ikke tillatt, med unntak av pasienter som har hatt definitiv reseksjon eller stereotaktisk terapi av alle radiologisk påvisbare parenkymale hjernelesjoner.

   Generelle eksklusjonskriterier:

8. Nåværende alvorlig, ukontrollert systemisk sykdom.
9. Anamnese med malabsorpsjon eller annen tilstand som ville forstyrre absorpsjonen av studiemedikamenter.
10. Gravid eller ammende.
11. Uvilje eller manglende evne til å følge studie- og oppfølgingsprosedyrer.

12. Følgende matvarer/kosttilskudd er forbudt minst 7 dager før oppstart av og under studiebehandling:

    • Johannesurt eller hyperforin (potent cytokrom P450 CYP3A4 enzyminduser).
    • Grapefruktjuice (potent cytokrom P450 CYP3A4 enzymhemmer).