Klinische studie ter evaluatie van de werkzaamheid van vemurafenib in combinatie met cobimetinib (continu en intermitterend) bij BRAFV600-mutatie-positieve patiënten met inoperabel lokaal gevorderd of gemetastaseerd melanoom

Inclusiecriteria:

Ziektespecifieke opnamecriteria:

1. Patiënten met een histologisch bevestigd melanoom, hetzij inoperabel stadium IIIc of stadium IV gemetastaseerd melanoom.
2. Patiënten moeten naïef zijn voor behandeling van lokaal gevorderde inoperabele of gemetastaseerde ziekte.
3. Documentatie van BRAFV600-mutatie-positieve status in melanoomtumorweefsel.
4. Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1.
5. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1.

6. Bovendien moeten patiënten die in de biomarker-substudie worden opgenomen, aan de volgende criteria voldoen:

   • Toestemming om archiefmateriaal te verstrekken voor biomarkeranalyses.
   • Toestemming om tumorbiopten te ondergaan.

   Algemene opnamecriteria:

7. Mannelijke of vrouwelijke patiënt in de leeftijd van meer dan 18 jaar.
8. In staat om deel te nemen en bereid om schriftelijk geïnformeerd te geven.
9. Levensverwachting burgemeester o igual 12 weken.

10. Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de studiegeneesmiddelbehandeling:

    • ANC majeur of gelijk aan 1,5 × 109/L.
    • Aantal bloedplaatjes groot of gelijk aan 100 × 109/L.
    • Hemoglobine groot of gelijk aan 9 g/dL.
    • Albumine major of gelijk aan 2,5 g/dL.
    • Bilirubine klein of gelijk aan 1,5 × de bovengrens van normaal (ULN).
    • AST, ALT en alkalische fosfatase klein of gelijk aan 3 × ULN, met de volgende uitzonderingen:
    • Patiënten met gedocumenteerde levermetastasen: AST en/of ALT minor of gelijk aan 5 × ULN.
    • Patiënten met gedocumenteerde lever- of botmetastasen alkalische fosfatase minor o gelijk aan 5 × ULN.
    • Serumcreatinine minor o gelijk aan 1,5 × ULN of CrCl major of gelijk aan 40 ml/min op basis van gemeten CrCl uit een 24-uurs urinecollectie.
11. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en mannelijke patiënten met partners die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen om altijd 2 effectieve vormen van anticonceptie te gebruiken in de loop van dit onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na voltooiing van de onderzoekstherapie.
12. Negatieve serumzwangerschapstest binnen 10 dagen vóór aanvang van de dosering bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
13. Afwezigheid van enige psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die mogelijk de naleving van het onderzoeksprotocol en de follow-up na stopzetting van de behandeling belemmert.

Uitsluitingscriteria:

Kankergerelateerde uitsluitingscriteria:

1. Geschiedenis van eerdere behandeling met RAF- of MEK-pathway-remmers.
2. Palliatieve radiotherapie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling.
3. Grote operatie of traumatisch letsel binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

4. Actieve maligniteit anders dan melanoom die mogelijk de interpretatie van werkzaamheidsmetingen zou kunnen verstoren. Patiënten met een eerdere maligniteit in de afgelopen 3 jaar zijn uitgesloten, behalve patiënten met gereseceerd BCC of SCC van de huid, melanoom in situ, carcinoom in situ van de cervix en carcinoom in situ van de borst. Geschiedenis van geïsoleerde verhoging van prostaatspecifiek antigeen bij afwezigheid van radiografisch bewijs van gemetastaseerde prostaatkanker is toegestaan.

   Uitsluitingscriteria op basis van oculaire functie:

5. Geschiedenis van of bewijs van netvliespathologie bij oogheelkundig onderzoek dat wordt beschouwd als een risicofactor voor neurosensorische netvliesloslating, retinale veneuze occlusie (RVO) of neovasculaire maculaire degeneratie.

   Hieronder staan ​​de risicofactoren voor RVO vermeld. Patiënten worden uitgesloten als ze de volgende aandoeningen hebben:

   • Ongecontroleerd glaucoom met intra-oculaire druk > 21 mmHg.
   • Serum cholesterol major of gelijkwaardig Graad 2.
   • Hypertriglyceridemie major of gelijk aan Graad 2.
   • Hyperglykemie (nuchter) groot of gelijk aan Graad 2.

   Uitsluitingscriteria op basis van hartfunctie:

6. Geschiedenis van klinisch significante cardiale disfunctie, waaronder de volgende:

   • Huidige onstabiele angina pectoris.
   • Symptomatisch congestief hartfalen van New York Heart Association klasse 2 of hoger.
   • Voorgeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom of gemiddelde (gemiddelde van metingen in drievoud) QTcF > 450 msec bij aanvang of niet-corrigeerbare afwijkingen in serumelektrolyten (natrium, kalium, calcium, magnesium, fosfor). Indien niet geautomatiseerd, moet de berekening van QTcF worden gedaan met behulp van de volgende formule: QTcF = (QT-interval in ms) / [(60 / hartslag in bpm) )^(1/3)]
   • Ongecontroleerde hypertensie groot of gelijk aan graad 2 (patiënten met een voorgeschiedenis van hypertensie die onder controle is gebracht met antihypertensiva tot licht of gelijk aan graad 1 komen in aanmerking).
   • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) onder de institutionele ondergrens van normaal (LLN) of onder de 50%.

   Uitsluitingscriteria op basis van de functie van het centrale zenuwstelsel:

7. Patiënten met actieve CZS-laesies (waaronder melanomateuze meningitis) zijn uitgesloten. Patiënten komen echter in aanmerking als:

   • Alle bekende CZS-laesies zijn behandeld met stereotactische therapie of chirurgie, EN
   • Er is geen bewijs van klinische en radiografische ziekteprogressie in het CZS gedurende meer dan 3 weken na radiotherapie of chirurgie.

   Radiotherapie van de gehele hersenen is niet toegestaan, met uitzondering van patiënten die definitieve resectie of stereotactische therapie hebben ondergaan van alle radiologisch aantoonbare parenchymale hersenlaesies.

   Algemene uitsluitingscriteria:

8. Huidige ernstige, ongecontroleerde systemische ziekte.
9. Voorgeschiedenis van malabsorptie of andere aandoening die de absorptie van onderzoeksgeneesmiddelen zou verstoren.
10. Zwanger of borstvoeding gevend.
11. Het niet willen of kunnen volgen van studie- en vervolgprocedures.

12. De volgende voedingsmiddelen/supplementen zijn ten minste 7 dagen voor aanvang van en tijdens de studiebehandeling verboden:

    • sint-janskruid of hyperforine (krachtige cytochroom P450 CYP3A4-enzyminductor).
    • Grapefruitsap (krachtige cytochroom P450 CYP3A4-enzymremmer).