Studio clinico per valutare l'efficacia di Vemurafenib in combinazione con cobimetinib (continuo e intermittente) in pazienti positivi alla mutazione BRAFV600 con melanoma non resecabile localmente avanzato o metastatico

Criterio di inclusione:

Criteri di inclusione specifici per malattia:

1. Pazienti con melanoma istologicamente confermato, stadio IIIc non resecabile o melanoma metastatico stadio IV.
2. I pazienti devono essere naïve al trattamento per malattia localmente avanzata non resecabile o metastatica.
3. Documentazione dello stato positivo alla mutazione BRAFV600 nel tessuto tumorale del melanoma.
4. Malattia misurabile secondo RECIST v1.1.
5. Performance status ECOG di 0 o 1.

6. Inoltre, i pazienti da includere nel sottostudio sui biomarcatori devono soddisfare i seguenti criteri:

   • Consenso a fornire tessuto d'archivio per analisi di biomarcatori.
   • Consenso a sottoporsi a biopsie tumorali.

   Criteri generali di inclusione:

7. Paziente maschio o femmina di età maggiore o uguale a 18 anni.
8. In grado di partecipare e disposto a fornire informazioni scritte.
9. Aspettativa di vita maggiore o igual 12 settimane.

10. Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento con il farmaco in studio:

    • ANC maggiore o uguale 1,5 × 109/L.
    • Conta piastrinica maggiore o uguale a 100 × 109/L.
    • Emoglobina maggiore o uguale a 9 g/dL.
    • Albumina maggiore o uguale a 2,5 g/dL.
    • Bilirubina minore o uguale a 1,5 × il limite superiore della norma (ULN).
    • AST, ALT e fosfatasi alcalina minore o uguale a 3 × ULN, con le seguenti eccezioni:
    • Pazienti con metastasi epatiche documentate: AST e/o ALT minore o uguale a 5 × ULN.
    • Pazienti con documentate metastasi epatiche o ossee di fosfatasi alcalina minore o uguale a 5 × ULN.
    • Creatinina sierica minore o uguale a 1,5 × ULN o CrCl maggiore o uguale a 40 mL/min sulla base della CrCl misurata da una raccolta delle urine delle 24 ore.
11. Le pazienti di sesso femminile in età fertile e i pazienti di sesso maschile con partner in età fertile devono accettare di utilizzare sempre 2 forme efficaci di contraccezione durante il corso di questo studio e per almeno 6 mesi dopo il completamento della terapia in studio.
12. Test di gravidanza su siero negativo entro 10 giorni prima dell'inizio della somministrazione nelle donne in età fertile.
13. Assenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che potenzialmente ostacoli il rispetto del protocollo dello studio e il follow-up dopo il programma di interruzione del trattamento.

Criteri di esclusione:

Criteri di esclusione correlati al cancro:

1. Storia di precedente trattamento con inibitori della via RAF o MEK.
2. Radioterapia palliativa entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
3. Intervento chirurgico maggiore o lesione traumatica entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

4. Tumore maligno attivo diverso dal melanoma che potrebbe potenzialmente interferire con l'interpretazione delle misure di efficacia. Sono esclusi i pazienti con un precedente tumore maligno negli ultimi 3 anni, ad eccezione dei pazienti con BCC o SCC resecato della pelle, melanoma in situ, carcinoma in situ della cervice e carcinoma in situ della mammella. È consentita una storia di aumento isolato dell'antigene prostatico specifico in assenza di evidenza radiografica di carcinoma prostatico metastatico.

   Criteri di esclusione basati sulla funzione oculare:

5. Anamnesi o evidenza di patologia retinica all'esame oftalmologico che è considerato un fattore di rischio per distacco retinico neurosensoriale, occlusione venosa retinica (RVO) o degenerazione maculare neovascolare.

   I fattori di rischio per RVO sono elencati di seguito. Saranno esclusi i pazienti che presentino le seguenti condizioni:

   • Glaucoma non controllato con pressioni intraoculari > 21 mmHg.
   • Colesterolo sierico maggiore o uguale di grado 2.
   • Ipertrigliceridemia maggiore o uguale di grado 2.
   • Iperglicemia (a digiuno) maggiore o uguale di grado 2.

   Criteri di esclusione basati sulla funzione cardiaca:

6. Storia di disfunzione cardiaca clinicamente significativa, inclusi i seguenti:

   • Angina instabile attuale.
   • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica di classe 2 o superiore secondo la New York Heart Association.
   • Anamnesi di sindrome congenita del QT lungo o media (media di misurazioni triplicate) QTcF > 450 msec al basale o anomalie non correggibili degli elettroliti sierici (sodio, potassio, calcio, magnesio, fosforo). Se non automatizzato, il calcolo del QTcF deve essere effettuato mediante la seguente formula: QTcF = (intervallo QT in ms) / [(60 / frequenza cardiaca in bpm) )^(1/3)]
   • Ipertensione non controllata di grado maggiore o uguale a 2 (sono ammissibili i pazienti con anamnesi di ipertensione controllata con antipertensivi fino a grado 1 minore o uguale).
   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al limite inferiore istituzionale della norma (LLN) o inferiore al 50%.

   Criteri di esclusione basati sulla funzione del sistema nervoso centrale:

7. Sono esclusi i pazienti con lesioni attive del SNC (compresa la meningite melanomatosa). Tuttavia, i pazienti sono idonei se:

   • Tutte le lesioni note del SNC sono state trattate con terapia stereotassica o chirurgia, E
   • Non vi è stata evidenza di progressione clinica e radiografica della malattia nel sistema nervoso centrale per 3 settimane maggiori o uguali dopo la radioterapia o l'intervento chirurgico.

   La radioterapia dell'intero cervello non è consentita, ad eccezione dei pazienti sottoposti a resezione definitiva o terapia stereotassica di tutte le lesioni cerebrali parenchimali rilevabili radiologicamente.

   Criteri generali di esclusione:

8. Malattia sistemica attuale grave e incontrollata.
9. Storia di malassorbimento o altra condizione che potrebbe interferire con l'assorbimento dei farmaci in studio.
10. Incinta o in allattamento.
11. Riluttanza o incapacità di conformarsi allo studio e alle procedure di follow-up.

12. I seguenti alimenti/integratori sono vietati almeno 7 giorni prima dell'inizio e durante il trattamento in studio:

    • Erba di San Giovanni o iperforina (potente induttore dell'enzima CYP3A4 del citocromo P450).
    • Succo di pompelmo (potente inibitore dell'enzima CYP3A4 del citocromo P450).