Ensaio Clínico para Avaliar a Eficácia de Vemurafenibe em Combinação com Cobimetinibe (Contínuo e Intermitente) em Pacientes Positivos com Mutação BRAFV600 com Melanoma Localmente Avançado ou Metastático Irressecável

Critério de inclusão:

Critérios de inclusão específicos da doença:

1. Pacientes com melanoma confirmado histologicamente, seja estágio IIIc irressecável ou melanoma metastático estágio IV.
2. Os pacientes devem ser virgens de tratamento para doença metastática ou irressecável localmente avançada.
3. Documentação do status positivo da mutação BRAFV600 em tecido tumoral de melanoma.
4. Doença mensurável por RECIST v1.1.
5. Status de desempenho ECOG de 0 ou 1.

6. Além disso, os pacientes a serem incluídos no subestudo de biomarcadores devem atender aos seguintes critérios:

   • Consentimento para fornecer tecido de arquivo para análises de biomarcadores.
   • Consentimento para realizar biópsias tumorais.

   Critérios Gerais de Inclusão:

7. Paciente do sexo masculino ou feminino com idade igual ou superior a 18 anos.
8. Capaz de participar e disposto a dar informações por escrito.
9. Expectativa de vida maior ou igual a 12 semanas.

10. Função hematológica e de órgão final adequada, dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento medicamentoso do estudo:

    • ANC maior ou igual 1,5 × 109/L.
    • Contagem de plaquetas maior ou igual a 100 × 109/L.
    • Hemoglobina maior ou igual a 9 g/dL.
    • Albumina maior ou igual a 2,5 g/dL.
    • Bilirrubina menor ou igual a 1,5 × o limite superior do normal (LSN).
    • AST, ALT e fosfatase alcalina menor ou igual a 3 × LSN, com as seguintes exceções:
    • Doentes com metástases hepáticas documentadas: AST e/ou ALT menor ou igual a 5 × LSN.
    • Pacientes com metástases hepáticas ou ósseas documentadas fosfatase alcalina menor igual a 5 × LSN.
    • Creatinina sérica menor ou igual a 1,5 × ULN ou CrCl maior ou igual a 40 mL/min com base na medida de CrCl de uma coleta de urina de 24 horas.
11. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar e pacientes do sexo masculino com parceiros com potencial para engravidar devem concordar em usar sempre 2 formas eficazes de contracepção durante o curso deste estudo e por pelo menos 6 meses após a conclusão da terapia do estudo.
12. Teste de gravidez sérico negativo dentro de 10 dias antes do início da dosagem em mulheres com potencial para engravidar.
13. Ausência de qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que potencialmente dificulte o cumprimento do protocolo do estudo e o acompanhamento após o esquema de interrupção do tratamento.

Critério de exclusão:

Critérios de exclusão relacionados ao câncer:

1. História de tratamento anterior com inibidores da via RAF ou MEK.
2. Radioterapia paliativa dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
3. Grande cirurgia ou lesão traumática dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

4. Malignidade ativa, exceto melanoma, que poderia potencialmente interferir na interpretação das medidas de eficácia. Pacientes com malignidade anterior nos últimos 3 anos são excluídos, exceto pacientes com CBC ou SCC da pele ressecados, melanoma in situ, carcinoma in situ do colo do útero e carcinoma in situ da mama. História de elevação isolada do antígeno prostático específico na ausência de evidência radiográfica de câncer de próstata metastático é permitida.

   Critérios de exclusão com base na função ocular:

5. História ou evidência de patologia retiniana no exame oftalmológico que é considerada um fator de risco para descolamento neurossensorial da retina, oclusão da veia retiniana (RVO) ou degeneração macular neovascular.

   Os fatores de risco para RVO estão listados abaixo. Os pacientes serão excluídos se apresentarem as seguintes condições:

   • Glaucoma não controlado com pressões intra-oculares > 21 mmHg.
   • Colesterol sérico maior ou igual Grau 2.
   • Hipertrigliceridemia maior ou igual a Grau 2.
   • Hiperglicemia (jejum) maior ou igual a Grau 2.

   Critérios de Exclusão Baseados na Função Cardíaca:

6. História de disfunção cardíaca clinicamente significativa, incluindo o seguinte:

   • Angina instável atual.
   • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática de classe 2 ou superior da New York Heart Association.
   • História de síndrome do QT longo congênito ou QTcF médio (média de medições triplicadas) > 450 ms no início do estudo ou anormalidades incorrigíveis nos eletrólitos séricos (sódio, potássio, cálcio, magnésio, fósforo). Caso não seja automatizado, o cálculo do QTcF deve ser feito através da seguinte fórmula: QTcF = (intervalo QT em ms) / [(60 / frequência cardíaca em bpm) )^(1/3)]
   • Hipertensão não controlada maior ou igual a Grau 2 (pacientes com história de hipertensão controlada com anti-hipertensivos a menor ou igual a Grau 1 são elegíveis).
   • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) abaixo do limite inferior da normalidade institucional (LLN) ou abaixo de 50%.

   Critérios de Exclusão Baseados na Função do Sistema Nervoso Central:

7. Pacientes com lesões ativas do SNC (incluindo meningite melanomatosa) são excluídos. No entanto, os pacientes são elegíveis se:

   • Todas as lesões conhecidas do SNC foram tratadas com terapia estereotáxica ou cirurgia, E
   • Não houve evidência de progressão clínica e radiográfica da doença no SNC por 3 semanas maiores ou iguais após radioterapia ou cirurgia.

   A radioterapia cerebral total não é permitida, com exceção de pacientes que tiveram ressecção definitiva ou terapia estereotáxica de todas as lesões cerebrais parenquimatosas detectáveis ​​radiologicamente.

   Critérios Gerais de Exclusão:

8. Doença sistêmica grave e descontrolada atual.
9. Histórico de má absorção ou outra condição que possa interferir na absorção dos medicamentos do estudo.
10. Grávida ou lactante.
11. Falta de vontade ou incapacidade de cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento.

12. Os seguintes alimentos/suplementos são proibidos pelo menos 7 dias antes do início e durante o tratamento do estudo:

    • Erva de São João ou hiperforina (potente indutor da enzima citocromo P450 CYP3A4).
    • Suco de toranja (potente inibidor da enzima citocromo P450 CYP3A4).