Ensayo clínico para evaluar la eficacia de vemurafenib en combinación con cobimetinib (continuo e intermitente) en pacientes positivos para mutación BRAFV600 con melanoma irresecable localmente avanzado o metastásico

Criterios de inclusión:

Criterios de inclusión específicos de la enfermedad:

1. Pacientes con melanoma confirmado histológicamente, ya sea en estadio IIIc no resecable o melanoma metastásico en estadio IV.
2. Los pacientes deben ser vírgenes al tratamiento de la enfermedad metastásica o no resecable localmente avanzada.
3. Documentación del estado positivo para la mutación BRAFV600 en tejido tumoral de melanoma.
4. Enfermedad medible según RECIST v1.1.
5. Estado funcional ECOG de 0 o 1.

6. Además, los pacientes que se incluirán en el subestudio de biomarcadores deben cumplir con los siguientes criterios:

   • Consentimiento para proporcionar tejido de archivo para análisis de biomarcadores.
   • Consentimiento para someterse a biopsias tumorales.

   Criterios generales de inclusión:

7. Paciente masculino o femenino mayor o igual de 18 años.
8. Capaz de participar y dispuesto a dar informado por escrito.
9. Esperanza de vida mayor o igual a 12 semanas.

10. Función hematológica y de órganos terminales adecuada, dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento con el fármaco del estudio:

    • ANC mayor o igual 1,5 × 109/L.
    • Recuento de plaquetas mayor o igual a 100 × 109/L.
    • Hemoglobina mayor o igual a 9 g/dL.
    • Albúmina mayor o igual a 2,5 g/dL.
    • Bilirrubina menor o igual a 1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN).
    • AST, ALT y fosfatasa alcalina menor o igual a 3 × LSN, con las siguientes excepciones:
    • Pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y/o ALT menor o igual 5 × LSN.
    • Pacientes con metástasis hepáticas o óseas documentadas con fosfatasa alcalina menor o igual a 5 × LSN.
    • Creatinina sérica menor o igual a 1,5 × ULN o CrCl mayor o igual a 40 ml/min sobre la base del CrCl medido de una recolección de orina de 24 horas.
11. Las pacientes en edad fértil y los pacientes masculinos con parejas en edad fértil deben aceptar usar siempre 2 métodos anticonceptivos efectivos durante el curso de este estudio y durante al menos 6 meses después de completar la terapia del estudio.
12. Prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 10 días anteriores al comienzo de la dosificación en mujeres en edad fértil.
13. Ausencia de cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que potencialmente dificulte el cumplimiento del protocolo del estudio y el calendario de seguimiento tras la suspensión del tratamiento.

Criterio de exclusión:

Criterios de exclusión relacionados con el cáncer:

1. Antecedentes de tratamiento previo con inhibidores de la vía RAF o MEK.
2. Radioterapia paliativa en los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
3. Cirugía mayor o lesión traumática dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

4. Neoplasia maligna activa distinta del melanoma que podría interferir potencialmente con la interpretación de las medidas de eficacia. Se excluyen los pacientes con una neoplasia maligna previa en los últimos 3 años, excepto los pacientes con BCC o SCC resecado de la piel, melanoma in situ, carcinoma in situ de cuello uterino y carcinoma in situ de mama. Se permite el antecedente de elevación aislada del antígeno prostático específico en ausencia de evidencia radiográfica de cáncer de próstata metastásico.

   Criterios de exclusión basados ​​en la función ocular:

5. Antecedentes o evidencia de patología retiniana en el examen oftalmológico que se considera un factor de riesgo de desprendimiento de retina neurosensorial, oclusión de la vena retiniana (OVR) o degeneración macular neovascular.

   Los factores de riesgo de OVR se enumeran a continuación. Los pacientes serán excluidos si tienen las siguientes condiciones:

   • Glaucoma no controlado con presiones intraoculares > 21 mmHg.
   • Colesterol sérico mayor o igual Grado 2.
   • Hipertrigliceridemia mayor o igual Grado 2.
   • Hiperglucemia (en ayunas) mayor o igual Grado 2.

   Criterios de exclusión basados ​​en la función cardíaca:

6. Antecedentes de disfunción cardíaca clínicamente significativa, incluidos los siguientes:

   • Angina inestable actual.
   • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática de clase 2 o superior de la New York Heart Association.
   • Antecedentes de síndrome de QT prolongado congénito o QTcF medio (promedio de mediciones por triplicado) > 450 ms al inicio o anomalías incorregibles en los electrolitos séricos (sodio, potasio, calcio, magnesio, fósforo). Si no está automatizado, el cálculo de QTcF debe hacerse a través de la siguiente fórmula: QTcF = (intervalo QT en ms) / [(60 / frecuencia cardíaca en lpm) )^(1/3)]
   • Hipertensión no controlada mayor o igual Grado 2 (son elegibles pacientes con antecedentes de hipertensión arterial controlada con antihipertensivos menor o igual Grado 1).
   • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) por debajo del límite inferior normal institucional (LLN) o por debajo del 50 %.

   Criterios de exclusión basados ​​en la función del sistema nervioso central:

7. Se excluyen los pacientes con lesiones activas del SNC (incluida la meningitis melanomatosa). Sin embargo, los pacientes son elegibles si:

   • Todas las lesiones conocidas del SNC han sido tratadas con terapia estereotáctica o cirugía, Y
   • No ha habido evidencia de progresión clínica y radiográfica de la enfermedad en el SNC durante 3 semanas mayores o iguales después de la radioterapia o la cirugía.

   La radioterapia de todo el cerebro no está permitida, con la excepción de los pacientes que han tenido resección definitiva o terapia estereotáctica de todas las lesiones cerebrales parenquimatosas detectables radiológicamente.

   Criterios generales de exclusión:

8. Enfermedad sistémica grave actual, no controlada.
9. Antecedentes de malabsorción u otra afección que podría interferir con la absorción de los fármacos del estudio.
10. Embarazada o lactando.
11. Falta de voluntad o incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento.

12. Los siguientes alimentos/suplementos están prohibidos al menos 7 días antes del inicio y durante el tratamiento del estudio:

    • Hierba de San Juan o hiperforina (potente inductor de la enzima citocromo P450 CYP3A4).
    • Zumo de pomelo (potente inhibidor de la enzima citocromo P450 CYP3A4).