Kliininen tutkimus vemurafenibin tehon arvioimiseksi yhdessä kobimetinibin kanssa (jatkuva ja ajoittainen) BRAFV600-mutaatiopositiivisilla potilailla, joilla on ei-leikkauskelvoton paikallisesti edennyt tai metastaattinen melanooma

Sisällyttämiskriteerit:

Tautikohtaiset sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on histologisesti vahvistettu melanooma, joko ei-leikkausvaiheessa IIIc tai vaiheen IV metastaattinen melanooma.
2. Potilaiden on oltava naivia paikallisesti edenneen ei-leikkauskelvottomaan tai metastaattisen sairauden hoitoon.
3. BRAFV600-mutaatiopositiivisen tilan dokumentointi melanoomakasvainkudoksessa.
4. Mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n mukaan.
5. ECOG-suorituskykytila ​​on 0 tai 1.

6. Lisäksi biomarkkerialatutkimukseen sisällytettävien potilaiden tulee täyttää seuraavat kriteerit:

   • Suostumus arkistokudoksen toimittamiseen biomarkkerianalyysejä varten.
   • Suostumus kasvainbiopsioiden tekemiseen.

   Yleiset osallistumiskriteerit:

7. Mies- tai naispotilas, joka on vähintään 18-vuotias.
8. Osallistumiskykyinen ja halukas antamaan kirjallista tietoa.
9. Elinajanodote pormestari o igual 12 viikkoa.

10. Riittävä hematologinen ja pääteelinten toiminta 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkehoitoannosta:

    • ANC major tai yhtä suuri kuin 1,5 × 109/l.
    • Verihiutalemäärä suuri tai yhtä suuri 100 × 109/l.
    • Hemoglobiini major tai 9 g/dl.
    • Albumiini major tai 2,5 g/dl.
    • Bilirubiini pieni tai yhtä suuri kuin 1,5 × normaalin yläraja (ULN).
    • AST, ALT ja alkalinen fosfataasi pieni tai yhtä suuri kuin 3 × ULN seuraavin poikkeuksin:
    • Potilaat, joilla on dokumentoituja maksametastaaseja: AST ja/tai ALT pieni tai yhtä suuri kuin 5 × ULN.
    • Potilaat, joilla on dokumentoituja maksa- tai luumetastaaseja alkalisen fosfataasin vähäinen tai yhtä suuri kuin 5 × ULN.
    • Seerumin kreatiniini pieni tai 1,5 × ULN tai CrCl major tai yhtä suuri kuin 40 ml/min 24 tunnin virtsankeräyksen mitatun CrCl:n perusteella.
11. Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden ja miespotilaiden, joiden kumppanit voivat tulla raskaaksi, on suostuttava käyttämään aina kahta tehokasta ehkäisymenetelmää tämän tutkimuksen aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan tutkimushoidon päättymisen jälkeen.
12. Negatiivinen seerumin raskaustesti 10 päivän sisällä ennen annostelun aloittamista hedelmällisessä iässä oleville naisille.
13. Sellaisten psykologisten, perheeseen liittyvien, sosiologisten tai maantieteellisten olosuhteiden puuttuminen, jotka mahdollisesti haittaavat tutkimussuunnitelman noudattamista ja seurantaa hoidon lopettamisen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

Syöpään liittyvät poissulkemiskriteerit:

1. Aikaisempi RAF- tai MEK-reitin estäjähoito.
2. Palliatiivinen sädehoito 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
3. Suuri leikkaus tai traumaattinen vamma 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

4. Muu aktiivinen pahanlaatuinen kasvain kuin melanooma, joka voi mahdollisesti häiritä tehokkuusmittausten tulkintaa. Potilaat, joilla on ollut pahanlaatuinen kasvain viimeisten 3 vuoden aikana, suljetaan pois lukuun ottamatta potilaita, joilla on resektoitu ihon BCC tai SCC, melanooma in situ, kohdunkaulan karsinooma in situ ja rintasyöpä in situ. Eturauhasspesifisen antigeenin erillinen nousu historiassa ilman metastasoituneen eturauhassyövän radiografista näyttöä on sallittu.

   Silmän toimintaan perustuvat poissulkemiskriteerit:

5. Aiempi verkkokalvon patologia tai näyttöä silmän tutkimuksesta, jota pidetään verkkokalvon neurosensorisen irtautumisen, verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) tai neovaskulaarisen silmänpohjan rappeuman riskitekijänä.

   RVO:n riskitekijät on lueteltu alla. Potilaat suljetaan pois, jos heillä on seuraavat sairaudet:

   • Hallitsematon glaukooma, jonka silmänpaine on > 21 mmHg.
   • Seerumin kolesteroli suuri tai vastaava luokka 2.
   • Hypertriglyseridemia suuri tai vastaava aste 2.
   • Hyperglykemia (paasto) suuri tai vastaava aste 2.

   Sydämen toimintaan perustuvat poissulkemiskriteerit:

6. Aiemmin kliinisesti merkittävä sydämen toimintahäiriö, mukaan lukien seuraavat:

   • Nykyinen epävakaa angina.
   • New York Heart Associationin luokka 2 tai korkeampi oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta.
   • Aiemmin synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä tai keskiarvo (kolmen kerran tehtyjen mittausten keskiarvo) QTcF > 450 ms lähtötilanteessa tai korjaamattomia poikkeavuuksia seerumin elektrolyyttiarvoissa (natrium, kalium, kalsium, magnesium, fosfori). Jos sitä ei ole automatisoitu, QTcF on laskettava seuraavan kaavan avulla: QTcF = (QT-väli ms) / [(60 / syke bpm) )^(1/3)]
   • Hallitsematon hypertensio, vakava tai sitä vastaava aste 2 (potilaat, joilla on ollut verenpainelääkitystä hallinnassa oleva verenpainelääkitys asteella 1, ovat oikeutettuja).
   • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) alle laitoksen normaalin alarajan (LLN) tai alle 50 %.

   Keskushermoston toimintaan perustuvat poissulkemiskriteerit:

7. Potilaat, joilla on aktiivisia keskushermostovaurioita (mukaan lukien melanomatoottinen aivokalvontulehdus), suljetaan pois. Potilaat ovat kuitenkin kelvollisia, jos:

   • Kaikki tunnetut keskushermostovauriot on hoidettu stereotaktisella terapialla tai leikkauksella, JA
   • Keskushermoston kliinisen ja radiologisen taudin etenemisestä ei ole ollut näyttöä kolmen viikon aikana sädehoidon tai leikkauksen jälkeen.

   Koko aivojen sädehoitoa ei sallita, lukuun ottamatta potilaita, joille on tehty lopullinen resektio tai stereotaktinen hoito kaikista radiologisesti havaittavista parenkymaalisista aivovaurioista.

   Yleiset poissulkemiskriteerit:

8. Nykyinen vakava, hallitsematon systeeminen sairaus.
9. Imeytymishäiriö tai muu sairaus, joka voisi häiritä tutkimuslääkkeiden imeytymistä.
10. Raskaana oleva tai imettävä.
11. Haluttomuus tai kyvyttömyys noudattaa tutkimus- ja seurantamenettelyjä.

12. Seuraavat ruoat/lisät ovat kiellettyjä vähintään 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista ja sen aikana:

    • mäkikuisma tai hyperforiini (voimakas sytokromi P450 CYP3A4-entsyymin indusoija).
    • Greippimehu (voimakas sytokromi P450 CYP3A4-entsyymin estäjä).