Badanie kliniczne oceniające skuteczność wemurafenibu w skojarzeniu z kobimetynibem (w sposób ciągły i przerywany) u pacjentów z mutacją BRAFV600 z nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym czerniakiem

Kryteria przyjęcia:

Kryteria włączenia specyficzne dla choroby:

1. Pacjenci z potwierdzonym histologicznie czerniakiem, nieoperacyjnym czerniakiem w stadium IIIc lub czerniakiem z przerzutami w stadium IV.
2. Pacjenci muszą nie być wcześniej leczeni miejscowo zaawansowanej choroby nieoperacyjnej lub z przerzutami.
3. Dokumentacja pozytywnego statusu mutacji BRAFV600 w tkance guza czerniaka.
4. Mierzalna choroba według RECIST v1.1.
5. Stan wydajności ECOG 0 lub 1.

6. Ponadto pacjenci, którzy mają zostać włączeni do badania podrzędnego dotyczącego biomarkerów, powinni spełniać następujące kryteria:

   • Zgoda na udostępnienie archiwalnych tkanek do analiz biomarkerowych.
   • Zgoda na wykonanie biopsji guza.

   Ogólne kryteria włączenia:

7. Pacjent płci męskiej lub żeńskiej w wieku co najmniej 18 lat.
8. Zdolny do uczestnictwa i chętny do udzielania pisemnych informacji.
9. Oczekiwana długość życia burmistrza o igual 12 tygodni.

10. Odpowiednia czynność hematologiczna i końcowa narządów, w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku:

    • ANC główny lub równy 1,5 × 109 / L.
    • Liczba płytek krwi większa lub równa 100 × 109/l.
    • Hemoglobina większa lub równa 9 g/dl.
    • Albumina większa lub równa 2,5 g/dl.
    • Bilirubina mniejsza lub równa 1,5 × górnej granicy normy (GGN).
    • AspAT, ALT i fosfataza alkaliczna mniejsze lub równe 3 × GGN, z następującymi wyjątkami:
    • Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby: AspAT i/lub ALT mniejsza lub równa 5 × GGN.
    • Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby lub kości mała fosfataza alkaliczna lub równa 5 × GGN.
    • Mniejsze stężenie kreatyniny w surowicy o równe 1,5 × GGN lub CrCl większe lub równe 40 ml/min na podstawie zmierzonego CrCl z dobowej zbiórki moczu.
11. Pacjentki w wieku rozrodczym i pacjenci płci męskiej mający partnerów w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie zawsze 2 skutecznych form antykoncepcji w trakcie tego badania i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu badanej terapii.
12. Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem dawkowania u kobiet w wieku rozrodczym.
13. Brak jakichkolwiek warunków psychologicznych, rodzinnych, socjologicznych lub geograficznych, które potencjalnie utrudniają przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji po odstawieniu leczenia.

Kryteria wyłączenia:

Kryteria wykluczenia związane z rakiem:

1. Historia wcześniejszego leczenia inhibitorami szlaku RAF lub MEK.
2. Radioterapia paliatywna w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
3. Poważny zabieg chirurgiczny lub uraz urazowy w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

4. Aktywny nowotwór złośliwy inny niż czerniak, który może potencjalnie zakłócać interpretację pomiarów skuteczności. Pacjenci z nowotworem złośliwym w ciągu ostatnich 3 lat są wykluczeni, z wyjątkiem pacjentów z usuniętym BCC lub SCC skóry, czerniakiem in situ, rakiem in situ szyjki macicy i rakiem in situ piersi. Dopuszczalny jest wywiad z izolowanym podwyższeniem antygenu swoistego dla gruczołu krokowego przy braku radiologicznych dowodów raka gruczołu krokowego z przerzutami.

   Kryteria wykluczenia na podstawie funkcji oka:

5. Historia lub dowód patologii siatkówki w badaniu okulistycznym, który jest uważany za czynnik ryzyka neurosensorycznego odwarstwienia siatkówki, niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub neowaskularnego zwyrodnienia plamki żółtej.

   Czynniki ryzyka RVO wymieniono poniżej. Pacjenci zostaną wykluczeni, jeśli mają następujące warunki:

   • Niekontrolowana jaskra z ciśnieniem wewnątrzgałkowym > 21 mmHg.
   • Stężenie cholesterolu w surowicy większe lub równe Stopień 2.
   • Hipertriglicerydemia większego lub równego stopnia 2.
   • Hiperglikemia (na czczo) większa lub równa Stopień 2.

   Kryteria wykluczenia na podstawie czynności serca:

6. Historia klinicznie istotnych zaburzeń czynności serca, w tym:

   • Obecna niestabilna dławica piersiowa.
   • Objawowa zastoinowa niewydolność serca klasy 2 lub wyższej według New York Heart Association.
   • Wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie lub średni (średnia z trzech pomiarów) QTcF > 450 ms na początku badania lub nie dające się skorygować nieprawidłowości stężenia elektrolitów w surowicy (sód, potas, wapń, magnez, fosfor). Jeśli nie jest to zautomatyzowane, obliczenie QTcF należy wykonać za pomocą następującego wzoru: QTcF = (odstęp QT w ms) / [(60 / tętno w uderzeniach na minutę) )^(1/3)]
   • Niekontrolowane nadciśnienie dużego lub równego stopnia 2 (pacjenci z nadciśnieniem kontrolowanym lekami przeciwnadciśnieniowymi do mniejszego lub równego stopnia 1 w wywiadzie kwalifikują się).
   • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) poniżej dolnej granicy normy (DGN) lub poniżej 50%.

   Kryteria wykluczenia na podstawie funkcji ośrodkowego układu nerwowego:

7. Pacjenci z czynnymi zmianami w OUN (w tym czerniakiem opon mózgowych) są wykluczeni. Jednak pacjenci kwalifikują się, jeśli:

   • Wszystkie znane uszkodzenia OUN były leczone terapią stereotaktyczną lub operacją ORAZ
   • Nie ma dowodów na kliniczną i radiograficzną progresję choroby w OUN przez co najmniej 3 tygodnie po radioterapii lub zabiegu chirurgicznym.

   Radioterapia całego mózgu nie jest dozwolona, ​​z wyjątkiem pacjentów, u których wykonano ostateczną resekcję lub terapię stereotaktyczną wszystkich wykrywalnych radiologicznie zmian miąższowych mózgu.

   Ogólne kryteria wykluczenia:

8. Obecna ciężka, niekontrolowana choroba ogólnoustrojowa.
9. Historia złego wchłaniania lub innych stanów, które mogłyby zakłócać wchłanianie badanych leków.
10. Ciąża lub karmienie piersią.
11. Niechęć lub niezdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji.

12. Następujące pokarmy/suplementy są zabronione co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia w ramach badania:

    • Dziurawiec zwyczajny lub hiperforyna (silny induktor enzymu CYP3A4 cytochromu P450).
    • Sok grejpfrutowy (silny inhibitor enzymu cytochromu P450 CYP3A4).