Klinische Studie zur Bewertung der Wirksamkeit von Vemurafenib in Kombination mit Cobimetinib (kontinuierlich und intermittierend) bei Patienten mit positiver BRAFV600-Mutation und nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Melanom

Einschlusskriterien:

Krankheitsspezifische Einschlusskriterien:

1. Patienten mit histologisch bestätigtem Melanom, entweder inoperablem Stadium IIIc oder metastasiertem Melanom im Stadium IV.
2. Die Patienten müssen gegenüber der Behandlung einer lokal fortgeschrittenen inoperablen oder metastasierten Erkrankung naiv sein.
3. Dokumentation des BRAFV600-Mutations-positiven Status in Melanom-Tumorgewebe.
4. Messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1.
5. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.

6. Darüber hinaus sollten Patienten, die in die Biomarker-Unterstudie aufgenommen werden sollen, die folgenden Kriterien erfüllen:

   • Einwilligung zur Bereitstellung von Archivgewebe für Biomarkeranalysen.
   • Zustimmung zur Durchführung von Tumorbiopsien.

   Allgemeine Einschlusskriterien:

7. Männlicher oder weiblicher Patient im Alter von mindestens 18 Jahren.
8. Teilnehmen können und bereit sind, schriftlich zu informieren.
9. Lebenserwartung Bürgermeister o igual 12 Wochen.

10. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

    • ANC-Dur oder gleich 1,5 × 109/L.
    • Thrombozytenzahl größer oder gleich 100 × 109/L.
    • Hämoglobin major oder gleich 9 g/dL.
    • Albumin major oder gleich 2,5 g/dL.
    • Bilirubin gering oder gleich 1,5 × der oberen Normgrenze (ULN).
    • AST, ALT und alkalische Phosphatase kleiner oder gleich 3 × ULN, mit den folgenden Ausnahmen:
    • Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen: AST und/oder ALT gering oder gleich 5 × ULN.
    • Patienten mit dokumentierten Leber- oder Knochenmetastasen alkalische Phosphatase Minor o gleich 5 × ULN.
    • Serum-Kreatinin Minor o gleich 1,5 × ULN oder CrCl Major oder gleich 40 ml/min auf der Grundlage der gemessenen CrCl aus einer 24-Stunden-Urinsammlung.
11. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und männliche Patienten mit gebärfähigen Partnern müssen sich bereit erklären, während des Verlaufs dieser Studie und für mindestens 6 Monate nach Abschluss der Studientherapie immer 2 wirksame Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden.
12. Negativer Schwangerschaftstest im Serum innerhalb von 10 Tagen vor Behandlungsbeginn bei Frauen im gebärfähigen Alter.
13. Fehlen jeglicher psychologischer, familiärer, soziologischer oder geografischer Umstände, die möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und die Nachsorge nach Absetzen der Behandlung behindern.

Ausschlusskriterien:

Krebsbedingte Ausschlusskriterien:

1. Vorgeschichte einer früheren Behandlung mit RAF- oder MEK-Signalweg-Inhibitoren.
2. Palliative Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
3. Größere Operation oder traumatische Verletzung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

4. Anderes aktives Malignom als Melanom, das möglicherweise die Interpretation von Wirksamkeitsmessungen beeinträchtigen könnte. Patienten mit einem früheren malignen Tumor innerhalb der letzten 3 Jahre sind ausgeschlossen, mit Ausnahme von Patienten mit reseziertem BCC oder SCC der Haut, Melanom in situ, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses und Carcinoma in situ der Brust. Eine isolierte Erhöhung des prostataspezifischen Antigens in der Anamnese ohne radiologischen Nachweis eines metastasierten Prostatakrebses ist zulässig.

   Ausschlusskriterien basierend auf der Augenfunktion:

5. Vorgeschichte oder Nachweis einer Netzhautpathologie bei ophthalmologischer Untersuchung, die als Risikofaktor für eine neurosensorische Netzhautablösung, einen Netzhautvenenverschluss (RVO) oder eine neovaskuläre Makuladegeneration angesehen wird.

   Die Risikofaktoren für RVO sind unten aufgeführt. Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie die folgenden Bedingungen haben:

   • Unkontrolliertes Glaukom mit Augeninnendruck > 21 mmHg.
   • Serumcholesterin größer oder gleich Grad 2.
   • Hypertriglyzeridämie major oder gleich Grad 2.
   • Hyperglykämie (nüchtern) Major oder gleich Grad 2.

   Ausschlusskriterien basierend auf der Herzfunktion:

6. Geschichte der klinisch signifikanten Herzfunktionsstörung, einschließlich der folgenden:

   • Aktuelle instabile Angina.
   • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz der Klasse 2 der New York Heart Association oder höher.
   • Anamnestisches angeborenes Long-QT-Syndrom oder mittleres (Durchschnitt aus dreifachen Messungen) QTcF > 450 ms zu Studienbeginn oder nicht korrigierbare Anomalien der Serumelektrolyte (Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Phosphor). Wenn nicht automatisiert, muss die Berechnung von QTcF anhand der folgenden Formel erfolgen: QTcF = (QT-Intervall in ms) / [(60 / Herzfrequenz in bpm) )^(1/3)]
   • Unkontrollierte Hypertonie von schwerem oder gleichem Grad 2 (Patienten mit einer mit Antihypertensiva kontrollierten Hypertonie in der Anamnese bis zu geringfügigem oder gleichem Grad 1 sind geeignet).
   • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) unter der institutionellen Untergrenze des Normalwerts (LLN) oder unter 50 %.

   Ausschlusskriterien basierend auf der Funktion des zentralen Nervensystems:

7. Patienten mit aktiven ZNS-Läsionen (einschließlich melanomatoser Meningitis) sind ausgeschlossen. Patienten sind jedoch förderfähig, wenn:

   • Alle bekannten ZNS-Läsionen wurden mit stereotaktischer Therapie oder Operation behandelt, UND
   • Es gab keine Hinweise auf eine klinische und röntgenologische Krankheitsprogression im ZNS für größere oder gleiche 3 Wochen nach Strahlentherapie oder Operation.

   Eine Ganzhirnstrahlentherapie ist nicht erlaubt, mit Ausnahme von Patienten, die eine definitive Resektion oder stereotaktische Therapie aller radiologisch nachweisbaren parenchymalen Hirnläsionen hatten.

   Allgemeine Ausschlusskriterien:

8. Aktuelle schwere, unkontrollierte systemische Erkrankung.
9. Vorgeschichte von Malabsorption oder anderen Zuständen, die die Absorption von Studienmedikamenten beeinträchtigen würden.
10. Schwanger oder stillend.
11. Unwilligkeit oder Unfähigkeit, Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten.

12. Die folgenden Lebensmittel/Nahrungsergänzungsmittel sind mindestens 7 Tage vor Beginn und während der Studienbehandlung verboten:

    • Johanniskraut oder Hyperforin (potenter Induktor des Cytochrom P450 CYP3A4-Enzyms).
    • Grapefruitsaft (starker Cytochrom P450 CYP3A4-Enzyminhibitor).