Klinická studie k hodnocení účinnosti vemurafenibu v kombinaci s kobimetinibem (kontinuální a intermitentní) u pacientů s pozitivní mutací BRAFV600 s neresekovatelným lokálně pokročilým nebo metastatickým melanomem

Kritéria pro zařazení:

Kritéria zařazení specifická pro onemocnění:

1. Pacienti s histologicky potvrzeným melanomem, buď neresekabilním stadiem IIIc nebo metastatickým melanomem stadia IV.
2. Pacienti musí být naivní k léčbě lokálně pokročilého neresekabilního nebo metastatického onemocnění.
3. Dokumentace pozitivního stavu mutace BRAFV600 v nádorové tkáni melanomu.
4. Měřitelná nemoc podle RECIST v1.1.
5. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.

6. Kromě toho by pacienti, kteří mají být zahrnuti do dílčí studie biomarkerů, měli splňovat následující kritéria:

   • Souhlas s poskytnutím archivní tkáně pro analýzy biomarkerů.
   • Souhlas s biopsií nádoru.

   Obecná kritéria pro zařazení:

7. Muž nebo žena ve věku 18 let nebo větší.
8. Schopný zúčastnit se a ochoten poskytnout písemné informace.
9. Očekávaná délka života starosta nebo igual 12 týdnů.

10. Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů během 14 dnů před první dávkou léčby studovaným léčivem:

    • ANC major nebo rovno 1,5 × 109/L.
    • Počet krevních destiček větší nebo rovný 100 × 109/l.
    • Hemoglobin major nebo rovný 9 g/dl.
    • Albumin major nebo rovný 2,5 g/dl.
    • Bilirubin menší nebo rovný 1,5 násobku horní hranice normálu (ULN).
    • AST, ALT a alkalická fosfatáza menší nebo rovna 3 × ULN, s následujícími výjimkami:
    • Pacienti s dokumentovanými jaterními metastázami: AST a/nebo ALT menší nebo rovné 5 × ULN.
    • Pacienti s prokázanými jaterními nebo kostními metastázami alkalická fosfatáza minor nebo rovnající se 5 × ULN.
    • Sérový kreatinin minor nebo rovný 1,5 × ULN nebo CrCl major nebo rovný 40 ml/min na základě naměřeného CrCl z 24hodinového sběru moči.
11. Pacientky ve fertilním věku a pacienti muži s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s tím, že budou v průběhu této studie a alespoň 6 měsíců po ukončení studijní terapie vždy používat 2 účinné formy antikoncepce.
12. Negativní sérový těhotenský test během 10 dnů před zahájením podávání u žen ve fertilním věku.
13. Absence jakéhokoli psychologického, rodinného, ​​sociologického nebo geografického stavu, který potenciálně brání dodržování protokolu studie a sledování po plánu přerušení léčby.

Kritéria vyloučení:

Kritéria vyloučení související s rakovinou:

1. Předchozí léčba inhibitory dráhy RAF nebo MEK v anamnéze.
2. Paliativní radioterapie během 14 dnů před první dávkou studijní léčby.
3. Velký chirurgický zákrok nebo traumatické poranění během 14 dnů před první dávkou studijní léčby.

4. Aktivní malignita jiná než melanom, která by mohla potenciálně interferovat s interpretací měřítek účinnosti. Pacienti s předchozím maligním onemocněním během posledních 3 let jsou vyloučeni s výjimkou pacientů s resekovaným BCC nebo SCC kůže, melanomem in situ, karcinomem in situ děložního čípku a karcinomem in situ prsu. Anamnéza izolovaného zvýšení prostatického specifického antigenu při absenci rentgenového průkazu metastatického karcinomu prostaty je povolena.

   Kritéria vyloučení na základě oční funkce:

5. Anamnéza nebo důkaz retinální patologie při oftalmologickém vyšetření, které je považováno za rizikový faktor pro neurosenzorické odchlípení sítnice, okluzi retinální vény (RVO) nebo neovaskulární makulární degeneraci.

   Rizikové faktory RVO jsou uvedeny níže. Pacienti budou vyloučeni, pokud mají následující stavy:

   • Nekontrolovaný glaukom s nitroočním tlakem > 21 mmHg.
   • Sérový cholesterol hlavní nebo rovný 2. stupni.
   • Hypertriglyceridémie většího nebo rovného stupně 2.
   • Hyperglykémie (nalačno) větší nebo rovna 2. stupni.

   Kritéria vyloučení na základě srdeční funkce:

6. Anamnéza klinicky významné srdeční dysfunkce, včetně následujících:

   • Současná nestabilní angina pectoris.
   • Symptomatické městnavé srdeční selhání třídy 2 nebo vyšší New York Heart Association.
   • Anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT nebo průměr (průměr trojitého měření) QTcF > 450 ms na začátku nebo neopravitelné abnormality v sérových elektrolytech (sodík, draslík, vápník, hořčík, fosfor). Pokud není výpočet QTcF automatizovaný, musí být proveden pomocí následujícího vzorce: QTcF = (interval QT v ms) / [(60 / tepová frekvence v tepech/min) )^(1/3)]
   • Nekontrolovaná hypertenze vyššího nebo rovného stupně 2 (vhodní jsou pacienti s anamnézou hypertenze kontrolované antihypertenzivy až mírným nebo rovným stupněm 1).
   • Ejekční frakce levé komory (LVEF) pod ústavní dolní hranicí normálu (LLN) nebo pod 50 %.

   Kritéria vyloučení na základě funkce centrálního nervového systému:

7. Pacienti s aktivními lézemi CNS (včetně melanomatózní meningitidy) jsou vyloučeni. Pacienti jsou však způsobilí, pokud:

   • Všechny známé léze CNS byly léčeny stereotaktickou terapií nebo chirurgickým zákrokem, AND
   • Nebyla prokázána klinická a radiologická progrese onemocnění v CNS po dobu větší nebo rovné 3 týdny po radioterapii nebo chirurgickém zákroku.

   Radioterapie celého mozku není povolena, s výjimkou pacientů, kteří podstoupili definitivní resekci nebo stereotaktickou terapii všech radiologicky detekovatelných parenchymálních lézí mozku.

   Obecná kritéria vyloučení:

8. Současné těžké, nekontrolované systémové onemocnění.
9. Anamnéza malabsorpce nebo jiného stavu, který by interferoval s vstřebáváním studovaných léků.
10. Těhotné nebo kojící.
11. Neochota nebo neschopnost dodržovat studijní a následné postupy.

12. Následující potraviny/doplňky jsou zakázány nejméně 7 dní před zahájením studie a během ní:

    • Třezalka tečkovaná nebo hyperforin (silný induktor enzymu cytochromu P450 CYP3A4).
    • Grapefruitová šťáva (silný inhibitor enzymu cytochromu P450 CYP3A4).