Klinisk forsøg til evaluering af effekten af ​​Vemurafenib i kombination med cobimetinib (kontinuerlig og intermitterende) hos BRAFV600-mutationspositive patienter med uoperabelt lokalt avanceret eller metastatisk melanom

Inklusionskriterier:

Sygdomsspecifikke inklusionskriterier:

1. Patienter med histologisk bekræftet melanom, enten inoperabelt stadium IIIc eller stadium IV metastatisk melanom.
2. Patienter skal være naive over for behandling for lokalt fremskreden inoperabel eller metastatisk sygdom.
3. Dokumentation af BRAFV600 mutationspositiv status i melanom tumorvæv.
4. Målbar sygdom pr. RECIST v1.1.
5. ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1.

6. Derudover skal patienter, der skal inkluderes i biomarkør-subundersøgelsen, opfylde følgende kriterier:

   • Samtykke til at levere arkivvæv til biomarkøranalyser.
   • Samtykke til at gennemgå tumorbiopsier.

   Generelle inklusionskriterier:

7. Mandlig eller kvindelig patient i alderen større eller ligestillet 18 år.
8. Deltager gerne og giver gerne skriftlig information.
9. Levealder borgmester o igual 12 uger.

10. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og endeorganfunktion inden for 14 dage før første dosis af studiemedicinsk behandling:

    • ANC major eller lig med 1,5 × 109/L.
    • Blodpladeantal større eller lig med 100 × 109/L.
    • Hæmoglobin major eller lig med 9 g/dL.
    • Albumin major eller lig med 2,5 g/dL.
    • Bilirubin mindre eller lig med 1,5 × den øvre normalgrænse (ULN).
    • AST, ALT og alkalisk fosfatase mindre eller lig med 3 × ULN, med følgende undtagelser:
    • Patienter med dokumenterede levermetastaser: ASAT og/eller ALAT mindre eller lig med 5 × ULN.
    • Patienter med dokumenterede lever- eller knoglemetastaser alkalisk fosfatase mindre o lig 5 × ULN.
    • Serumkreatinin minor o lig 1,5 × ULN eller CrCl major eller lig 40 ml/min på basis af målt CrCl fra en 24-timers urinopsamling.
11. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder og mandlige patienter med partnere i den fødedygtige alder skal acceptere altid at bruge 2 effektive former for prævention i løbet af denne undersøgelse og i mindst 6 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesterapien.
12. Negativ serumgraviditetstest inden for 10 dage før påbegyndelse af dosering til kvinder i den fødedygtige alder.
13. Fravær af nogen psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgning efter behandlingsafbrydelsesplan.

Ekskluderingskriterier:

Kræftrelaterede udelukkelseskriterier:

1. Anamnese med tidligere behandling med RAF eller MEK pathway inhibitor.
2. Palliativ strålebehandling inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
3. Større operation eller traumatisk skade inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

4. Aktiv malignitet ud over melanom, der potentielt kan interferere med fortolkningen af ​​effektmål. Patienter med en tidligere malignitet inden for de seneste 3 år er udelukket med undtagelse af patienter med resekeret BCC eller SCC i huden, melanom in situ, carcinoma in situ i cervix og carcinoma in situ i brystet. Anamnese med isoleret forhøjelse af prostata-specifikt antigen i fravær af radiografisk tegn på metastatisk prostatacancer er tilladt.

   Eksklusionskriterier baseret på øjenfunktion:

5. Anamnese med eller tegn på retinal patologi ved oftalmologisk undersøgelse, der betragtes som en risikofaktor for neurosensorisk nethindeløsning, retinal veneokklusion (RVO) eller neovaskulær makuladegeneration.

   Risikofaktorerne for RVO er anført nedenfor. Patienter vil blive udelukket, hvis de har følgende tilstande:

   • Ukontrolleret glaukom med intraokulært tryk > 21 mmHg.
   • Serum kolesterol større eller tilsvarende grad 2.
   • Hypertriglyceridæmi major eller tilsvarende grad 2.
   • Hyperglykæmi (fastende) større eller tilsvarende grad 2.

   Eksklusionskriterier baseret på hjertefunktion:

6. Anamnese med klinisk signifikant hjertedysfunktion, herunder følgende:

   • Aktuel ustabil angina.
   • Symptomatisk kongestiv hjertesvigt af New York Heart Association klasse 2 eller højere.
   • Anamnese med medfødt lang QT-syndrom eller gennemsnit (gennemsnit af tredobbelte målinger) QTcF > 450 msek ved baseline eller ukorrigerbare abnormiteter i serumelektrolytter (natrium, kalium, calcium, magnesium, fosfor). Hvis den ikke er automatiseret, skal beregningen af ​​QTcF udføres ved hjælp af følgende formel: QTcF = (QT-interval i ms) / [(60 / puls i bpm) )^(1/3)]
   • Ukontrolleret hypertension større eller tilsvarende grad 2 (patienter med en anamnese hypertension kontrolleret med anti-hypertensiva til mindre eller lige grad 1 er kvalificerede).
   • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) under institutionel nedre normalgrænse (LLN) eller under 50 %.

   Eksklusionskriterier baseret på centralnervesystemets funktion:

7. Patienter med aktive CNS-læsioner (herunder melanomatøs meningitis) er udelukket. Patienter er dog berettigede, hvis:

   • Alle kendte CNS-læsioner er blevet behandlet med stereotaktisk terapi eller kirurgi, OG
   • Der har ikke været tegn på klinisk og radiografisk sygdomsprogression i CNS i større eller lige så høje 3 uger efter strålebehandling eller operation.

   Helhjernestrålebehandling er ikke tilladt, med undtagelse af patienter, der har fået endelig resektion eller stereotaktisk terapi af alle radiologisk påviselige parenkymale hjernelæsioner.

   Generelle udelukkelseskriterier:

8. Aktuel alvorlig, ukontrolleret systemisk sygdom.
9. Anamnese med malabsorption eller anden tilstand, der ville interferere med absorptionen af ​​undersøgelseslægemidler.
10. Gravid eller ammende.
11. Uvilje eller manglende evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurer.

12. Følgende fødevarer/kosttilskud er forbudt mindst 7 dage før påbegyndelse af og under undersøgelsesbehandling:

    • Perikon eller hyperforin (potent cytochrom P450 CYP3A4 enzyminducer).
    • Grapefrugtjuice (potent cytochrom P450 CYP3A4 enzymhæmmer).