Klinisk prövning för att utvärdera effekten av Vemurafenib i kombination med Cobimetinib (kontinuerlig och intermittent) hos BRAFV600-mutationspositiva patienter med inoperabelt lokalt avancerat eller metastaserande melanom

Inklusionskriterier:

Sjukdomsspecifika inklusionskriterier:

1. Patienter med histologiskt bekräftat melanom, antingen inoperabelt stadium IIIc eller stadium IV metastatiskt melanom.
2. Patienter måste vara naiva för behandling för lokalt avancerad inoperabel eller metastaserad sjukdom.
3. Dokumentation av BRAFV600 mutationspositiv status i melanomtumörvävnad.
4. Mätbar sjukdom per RECIST v1.1.
5. ECOG-prestandastatus på 0 eller 1.

6. Dessutom bör patienter som ska inkluderas i biomarkörunderstudien uppfylla följande kriterier:

   • Samtycke att tillhandahålla arkivvävnad för biomarköranalyser.
   • Samtycke att genomgå tumörbiopsier.

   Allmänna inkluderingskriterier:

7. Manlig eller kvinnlig patient i åldern major eller lika 18 år.
8. Kan delta och är villig att ge skriftligt informerad.
9. Livslängd borgmästare o igual 12 veckor.

10. Adekvat hematologisk funktion och slutorganfunktion, inom 14 dagar före första dosen av studieläkemedelsbehandling:

    • ANC major eller lika 1,5 × 109/L.
    • Trombocytantal större eller lika med 100 × 109/L.
    • Hemoglobin major eller lika 9 g/dL.
    • Albumin major eller lika med 2,5 g/dL.
    • Bilirubin mindre eller lika med 1,5 × den övre normalgränsen (ULN).
    • AST, ALT och alkaliskt fosfatas mindre eller lika med 3 × ULN, med följande undantag:
    • Patienter med dokumenterade levermetastaser: ASAT och/eller ALAT mindre eller lika med 5 × ULN.
    • Patienter med dokumenterade lever- eller benmetastaser mindre alkaliskt fosfatas o lika 5 × ULN.
    • Serumkreatinin minor o lika med 1,5 × ULN eller CrCl major eller lika med 40 ml/min på basis av uppmätt CrCl från en 24-timmars urinuppsamling.
11. Kvinnliga patienter i fertil ålder och manliga patienter med partners i fertil ålder måste gå med på att alltid använda två effektiva former av preventivmedel under studiens gång och i minst 6 månader efter avslutad studieterapi.
12. Negativt serumgraviditetstest inom 10 dagar före påbörjad dosering till kvinnor i fertil ålder.
13. Frånvaro av något psykologiskt, familjärt, sociologiskt eller geografiskt tillstånd som potentiellt hindrar efterlevnaden av studieprotokollet och uppföljning efter schemat för avbrytande av behandlingen.

Exklusions kriterier:

Cancerrelaterade uteslutningskriterier:

1. Anamnes på tidigare behandling med RAF- eller MEK-väghämmare.
2. Palliativ strålbehandling inom 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
3. Större operation eller traumatisk skada inom 14 dagar före första dos av studiebehandling.

4. Aktiv malignitet annan än melanom som potentiellt skulle kunna störa tolkningen av effektmått. Patienter med en tidigare malignitet inom de senaste 3 åren är exkluderade förutom patienter med resekerad BCC eller SCC i huden, melanom in situ, carcinoma in situ i livmoderhalsen och carcinom in situ i bröstet. Historik med isolerad förhöjning av prostataspecifikt antigen i frånvaro av radiografiska bevis på metastaserad prostatacancer är tillåten.

   Uteslutningskriterier baserade på okulär funktion:

5. Anamnes på eller bevis på retinal patologi vid oftalmologisk undersökning som anses vara en riskfaktor för neurosensorisk näthinneavlossning, retinal venocklusion (RVO) eller neovaskulär makuladegeneration.

   Riskfaktorerna för RVO listas nedan. Patienter kommer att uteslutas om de har följande tillstånd:

   • Okontrollerat glaukom med intraokulärt tryck > 21 mmHg.
   • Serumkolesterol major eller lika grad 2.
   • Hypertriglyceridemi major eller lika grad 2.
   • Hyperglykemi (fastande) större eller lika grad 2.

   Uteslutningskriterier baserade på hjärtfunktion:

6. Historik med kliniskt signifikant hjärtdysfunktion, inklusive följande:

   • Aktuell instabil angina.
   • Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt av New York Heart Association klass 2 eller högre.
   • Historik med medfödd lång QT-syndrom eller medelvärde (genomsnitt av tredubbla mätningar) QTcF > 450 msek vid baslinjen eller okorrigerbara avvikelser i serumelektrolyter (natrium, kalium, kalcium, magnesium, fosfor). Om det inte är automatiserat måste beräkningen av QTcF göras med följande formel: QTcF = (QT-intervall i ms) / [(60 / hjärtfrekvens i slag per minut) )^(1/3)]
   • Okontrollerad hypertoni större eller lika grad 2 (patienter med en anamnes hypertoni kontrollerad med anti-hypertensiva till mindre eller lika grad 1 är berättigade).
   • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) under institutionell nedre normalgräns (LLN) eller under 50 %.

   Uteslutningskriterier baserade på centrala nervsystemets funktion:

7. Patienter med aktiva CNS-lesioner (inklusive melanomatös meningit) exkluderas. Patienter är dock berättigade om:

   • Alla kända CNS-lesioner har behandlats med stereotaktisk terapi eller kirurgi, AND
   • Det har inte funnits några tecken på klinisk och radiografisk sjukdomsprogression i CNS under större eller lika stora 3 veckor efter strålbehandling eller operation.

   Helhjärna strålbehandling är inte tillåten, med undantag för patienter som har genomgått definitiv resektion eller stereotaktisk terapi av alla radiologiskt påvisbara parenkymala hjärnskador.

   Allmänna uteslutningskriterier:

8. Aktuell allvarlig, okontrollerad systemisk sjukdom.
9. Tidigare malabsorption eller annat tillstånd som skulle störa absorptionen av studieläkemedel.
10. Gravid eller ammande.
11. Ovilja eller oförmåga att följa studie- och uppföljningsrutiner.

12. Följande livsmedel/tillskott är förbjudna minst 7 dagar före påbörjande av och under studiebehandling:

    • Johannesört eller hyperforin (kraftig cytokrom P450 CYP3A4 enzyminducerare).
    • Grapefruktjuice (kraftig cytokrom P450 CYP3A4-enzymhämmare).