Essai clinique pour évaluer l'efficacité du vémurafénib en association avec le cobimétinib (continu et intermittent) chez des patients positifs à la mutation BRAFV600 atteints d'un mélanome localement avancé ou métastatique non résécable

Critère d'intégration:

Critères d'inclusion spécifiques à la maladie :

1. Patients atteints d'un mélanome histologiquement confirmé, soit d'un mélanome métastatique de stade IIIc non résécable, soit de stade IV.
2. Les patients doivent être naïfs de traitement pour une maladie localement avancée non résécable ou métastatique.
3. Documentation du statut positif à la mutation BRAFV600 dans le tissu tumoral du mélanome.
4. Maladie mesurable selon RECIST v1.1.
5. Statut de performance ECOG de 0 ou 1.

6. De plus, les patients à inclure dans la sous-étude sur les biomarqueurs doivent répondre aux critères suivants :

   • Consentement à fournir des tissus d'archives pour les analyses de biomarqueurs.
   • Consentement à subir des biopsies tumorales.

   Critères généraux d'inclusion :

7. Patient masculin ou féminin âgé majeur ou égal à 18 ans.
8. Capable de participer et disposé à donner des informations écrites.
9. Maire d'espérance de vie o igual 12 semaines.

10. Fonction hématologique et des organes cibles adéquate, dans les 14 jours précédant la première dose du traitement médicamenteux à l'étude :

    • ANC majeur ou égal à 1,5 × 109/L.
    • Numération plaquettaire majeure ou égale à 100 × 109/L.
    • Hémoglobine majeure ou égale à 9 g/dL.
    • Albumine majeure ou égale à 2,5 g/dL.
    • Bilirubine mineure ou égale à 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN).
    • AST, ALT et phosphatase alcaline mineure ou égale à 3 × LSN, avec les exceptions suivantes :
    • Patients présentant des métastases hépatiques documentées : AST et/ou ALT mineure ou égale à 5 × LSN.
    • Patients présentant des métastases hépatiques ou osseuses documentées phosphatase alcaline mineure o égale à 5 × LSN.
    • Créatinine sérique mineure o égale à 1,5 × LSN ou CrCl majeure ou égale à 40 mL/min sur la base de la CrCl mesurée à partir d'un prélèvement d'urine de 24 heures.
11. Les patientes en âge de procréer et les patients de sexe masculin avec des partenaires en âge de procréer doivent accepter de toujours utiliser 2 formes efficaces de contraception au cours de cette étude et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement de l'étude.
12. Test de grossesse sérique négatif dans les 10 jours précédant le début du traitement chez les femmes en âge de procréer.
13. Absence de toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique qui entraverait potentiellement le respect du protocole d'étude et le suivi après le calendrier d'arrêt du traitement.

Critère d'exclusion:

Critères d'exclusion liés au cancer :

1. Antécédents de traitement antérieur par un inhibiteur de la voie RAF ou MEK.
2. Radiothérapie palliative dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
3. Chirurgie majeure ou blessure traumatique dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.

4. Malignité active autre que le mélanome qui pourrait potentiellement interférer avec l'interprétation des mesures d'efficacité. Les patientes ayant déjà eu une tumeur maligne au cours des 3 dernières années sont exclues, à l'exception des patientes présentant un CBC ou un CSC réséqué de la peau, un mélanome in situ, un carcinome in situ du col de l'utérus et un carcinome in situ du sein. Les antécédents d'élévation isolée de l'antigène spécifique de la prostate en l'absence de preuves radiographiques de cancer de la prostate métastatique sont autorisés.

   Critères d'exclusion basés sur la fonction oculaire :

5. Antécédents ou preuves de pathologie rétinienne à l'examen ophtalmologique qui est considérée comme un facteur de risque de décollement rétinien neurosensoriel, d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou de dégénérescence maculaire néovasculaire.

   Les facteurs de risque d'OVR sont énumérés ci-dessous. Les patients seront exclus s'ils ont les conditions suivantes :

   • Glaucome non contrôlé avec pression intra-oculaire > 21 mmHg.
   • Cholestérol sérique majeur ou égal Grade 2.
   • Hypertriglycéridémie majeure ou grade égal 2.
   • Hyperglycémie (à jeun) majeure ou égale Grade 2.

   Critères d'exclusion basés sur la fonction cardiaque :

6. Antécédents de dysfonctionnement cardiaque cliniquement significatif, y compris les éléments suivants :

   • Angor instable actuel.
   • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique de classe 2 ou supérieure de la New York Heart Association.
   • Antécédents de syndrome du QT long congénital ou moyen (moyenne des mesures en triple) QTcF> 450 msec au départ ou anomalies incorrigibles des électrolytes sériques (sodium, potassium, calcium, magnésium, phosphore). S'il n'est pas automatisé, le calcul du QTcF doit être fait à l'aide de la formule suivante : QTcF = (intervalle QT en ms) / [(60 / fréquence cardiaque en bpm) )^(1/3)]
   • Hypertension majeure non contrôlée ou de grade 2 égal (les patients ayant des antécédents d'hypertension contrôlée avec des anti-hypertenseurs de grade 1 mineur ou égal sont éligibles).
   • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à la limite inférieure de la normale institutionnelle (LLN) ou inférieure à 50 %.

   Critères d'exclusion basés sur la fonction du système nerveux central :

7. Les patients présentant des lésions actives du SNC (y compris la méningite mélanomateuse) sont exclus. Cependant, les patients sont éligibles si :

   • Toutes les lésions connues du SNC ont été traitées par stéréotaxie ou chirurgie, ET
   • Il n'y a eu aucune preuve de progression clinique et radiographique de la maladie dans le SNC pendant 3 semaines majeures ou égales après la radiothérapie ou la chirurgie.

   La radiothérapie du cerveau entier n'est pas autorisée, à l'exception des patients qui ont subi une résection définitive ou une thérapie stéréotaxique de toutes les lésions cérébrales parenchymateuses radiologiquement détectables.

   Critères généraux d'exclusion :

8. Maladie systémique actuelle grave et non maîtrisée.
9. Antécédents de malabsorption ou d'une autre condition qui interférerait avec l'absorption des médicaments à l'étude.
10. Enceinte ou allaitante.
11. Refus ou incapacité de se conformer aux procédures d'étude et de suivi.

12. Les aliments/suppléments suivants sont interdits au moins 7 jours avant le début et pendant le traitement de l'étude :

    • Millepertuis ou hyperforine (puissant inducteur enzymatique du cytochrome P450 CYP3A4).
    • Jus de pamplemousse (puissant inhibiteur de l'enzyme cytochrome P450 CYP3A4).