局部放射疗法或重组干扰素 β 和 Avelumab 联合或不联合细胞过继免疫疗法治疗转移性默克尔细胞癌患者
2022年2月25日 更新者：Aude Chapuis、Fred Hutchinson Cancer Center
使用多克隆自体 CD8+ 抗原特异性 T 细胞联合 MHC I 类上调和抗 PD-L1 抗体 Avelumab 评估细胞过继性免疫疗法治疗转移性默克尔细胞癌的研究
这项 I/II 期试验研究了副作用以及局部放射疗法或重组干扰素 β 和 avelumab 联合或不联合细胞过继免疫疗法在治疗已扩散到身体其他部位的默克尔细胞癌患者中的效果。
放射疗法使用高能 X 射线杀死肿瘤细胞并缩小肿瘤。
干扰素β是一种可以改善人体自然反应并可能干扰肿瘤细胞生长的物质。
单克隆抗体，如 avelumab，可能有助于 T 淋巴细胞杀死肿瘤细胞。
对于细胞过继性免疫疗法，从患者的血液中收集特定的白细胞并在实验室中进行处理以识别默克尔细胞癌。
将这些细胞输回患者体内可能有助于身体建立有效的免疫反应来杀死默克尔细胞癌。
局部放射治疗或重组干扰素β和avelumab联合或不联合细胞过继免疫治疗可能是默克尔细胞癌更好的治疗方法。
研究概览
地位
终止
详细说明
主要目标：
I. 评估和比较使用主要组织相容性复合体 (MHC) 上调和程序性细胞死亡 1 (PD1) 轴阻断（第 1 组）或 MHC 治疗转移性默克尔细胞癌 (MCC) 患者的安全性和潜在毒性默克尔细胞多瘤病毒 (MCPyV) T 抗原 (TAg) 特异性多克隆自体分化簇 (CD)8+ T 细胞（第 2 组）的上调、PD1 轴阻断和过继转移。
二。评估和比较与使用 MHC 上调和 PD1 轴阻断（第 1 组）或 MHC 上调、PD1 轴阻断和 MCPyV TAg 特异性多克隆自体 CD8+ 过继转移治疗转移性 MCC 患者相关的抗肿瘤疗效T 细胞（第 2 组）。
次要目标：
I. 检查体内持久性，并在可评估的情况下，迁移到过继转移的多克隆 CD8+ T 细胞靶向 MCPyV TAg 的肿瘤部位（第 2 组）。
二。检查以 MCPyV 标签（第 2 组）为目标的过继转移多克隆 CD8+ T 细胞的体内功能能力。
三、通过 MHC 上调和 MHC 上调和 PD1 轴阻断（第 1 组）的过继转移，或 MHC 上调、PD1 轴阻断和 MCPyV TAg 特异性多克隆自体的过继转移，检查和比较表位扩散的证据CD8+ T 细胞（第 2 组）。
大纲：患者被分配到 2 组中的 1 组。
第 1 组：不具有可生成 T 细胞的人类白细胞抗原 (HLA) 类型或因技术问题无法生成 T 细胞的患者每 2 周静脉注射 (IV) 1 小时以上，持续 12 个月。 在完成 1-3 剂 avelumab 后的 7-10 天内，患者接受 MHC I 类上调干预，包括局部放射治疗或通过肿瘤内注射重组干扰素 β。
第 2 组：具有可产生 T 细胞的 HLA 类型的患者每 2 周接受 1 小时以上的 avelumab IV，持续 12 个月。 在第一次输注 avelumab 后 7-10 天和第一次输注 MCPyV TAg 特异性多克隆自体 CD8+ T 细胞前 2-5 天，患者还接受了与第 1 组一样的 MHC I 类上调干预。 患者在 60-120 分钟内接受两次 MCPyV TAg 特异性多克隆自体 CD8+ T 细胞输注。
在两组中，如果需要，可以重复进行 MHC I 类上调治疗（有或没有 T 细胞输注）。
完成研究治疗后，患者在 12 个月时接受随访，此后定期随访。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
8
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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-
Washington
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Seattle、Washington、美国、98109
- Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium
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-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
14年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 签署书面知情同意书
- 通过对初始或随后的活检或其他病理材料进行内部病理检查来确认 MCC
- 如果存在可触及的病变，将在研究干预开始后 6 周内进行活检；必须在研究干预开始前获得活检结果
- 在研究干预开始后 6 周内通过免疫组织化学对任何先前或当前肿瘤标本或病毒癌蛋白抗体确认的 MCPyV TAg 肿瘤表达的证据
- 进入试验时东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) =< 2
- 患者必须在研究干预开始后 6 周内通过触诊、临床检查或放射成像（X 射线、计算机断层扫描 [CT] 扫描、正电子发射断层扫描 [PET] 扫描、磁性共振成像 [MRI] 或超声波）
- 对于指定接受第 2 组治疗的患者：心脏射血分数 >= 35%；对于具有显着冠状动脉疾病危险因素（Framingham 风险评分 > 15%）的患者，建议进行心脏压力测试
- 至少 3 周后必须进行以下任何操作：全身性皮质类固醇、免疫疗法（例如，T 细胞输注、免疫调节剂、白细胞介素、MCC 疫苗、静脉内免疫球蛋白、扩增的多克隆肿瘤浸润淋巴细胞 [TIL] 或淋巴因子激活的杀伤细胞[LAK] 疗法）、己酮可可碱、其他小分子或化疗癌症治疗、其他研究药物或其他针对默克尔细胞癌的全身药物
排除标准：
- 已知活动性感染或口腔温度 > 38.2 摄氏度 (C) 在接受研究治疗前不到 72 小时或需要长期维持或抑制治疗的全身感染
- 白细胞 (WBC) < 200/mcl
- 血红蛋白 (Hb) < 8 克/分升
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) < 1000/mcl
- 血小板 < 50,000/mcl
- 纽约心脏协会功能性 III-IV 级心力衰竭、有症状的心包积液、稳定性或不稳定型心绞痛、冠状动脉疾病症状、充血性心力衰竭、临床显着低血压或射血分数 =< 30% 的病史（超声心动图或多次门控采集扫描 [MUGA])
- 根据病史和体格检查确定的具有临床意义的肺功能障碍；如此确定的患者将接受肺功能测试，第 1 秒用力呼气容积 (FEV1) < 2.0 L 或肺一氧化碳扩散能力 (DLco)（针对血红蛋白 [Hgb] 的校正 [corr]）< 50% 的患者将被排除在外
- 不能归因于 MCC 转移的肌酐清除率 < 30 ml/min
- 总胆红素 > 1.5 x 正常上限 (ULN)
- 天冬氨酸转氨酶 (AST)/丙氨酸转氨酶 (ALT) > 2.5 x ULN；对于肝转移患者：AST/ALT > 5 x ULN
- 活动性自身免疫性疾病（例如 系统性红斑狼疮、血管炎、浸润性肺病、炎症性肠病），其在治疗期间可能出现的进展将被研究者认为是不可接受的
- 有症状和未经治疗的中枢神经系统 (CNS) 转移；但是，有 1 至 2 例无症状、小于 1 cm 的脑/CNS 转移且无明显水肿的患者可考虑接受治疗；如果在研究开始时注意到亚厘米 CNS 病变，则如果距离上次扫描已超过 4 周，则将进行重复成像
- 主要研究者 (PI) 或主治医师认为将患者置于不可接受的方案治疗风险中的任何情况或器官毒性
- 不愿采取有效避孕措施或禁欲的孕妇、哺乳期妇女、具有生育能力的男性或女性；有生育能力的女性必须在治疗前 2-6 周内进行阴性妊娠试验
- 临床上显着和持续的免疫抑制，包括但不限于全身性免疫抑制剂，如环孢菌素或皮质类固醇、慢性淋巴细胞白血病 (CLL)、不受控制的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染或实体器官移植
- 除了方案中包含的治疗之外，患者不得接受任何其他癌症治疗；患者不得与本研究同时接受另一种形式的治疗
- 已知对单克隆抗体的严重超敏反应（级别 >= 3 国家癌症研究所 [NCI]-不良事件通用术语标准 [CTCAE] 版本 [v] 4.0）、任何过敏反应史或不受控制的哮喘
- 在研究治疗开始后 4 周内接种活灭活病毒株以预防传染病，试验期间允许接种灭活流感疫苗
- 已知酒精或药物滥用
- 无法律行为能力或有限法律行为能力
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：第 1 组（avelumab 和 MHC I 类上调）
不具有可生成 T 细胞的 HLA 类型或因技术问题无法生成 T 细胞的患者每 2 周静脉注射 (IV) 1 小时以上，持续 12 个月。
在完成 1-3 剂 avelumab 后的 7-10 天内，患者接受 MHC I 类上调干预，包括局部放射治疗或通过肿瘤内注射重组干扰素 β。
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相关研究
鉴于IV
其他名称：
接受放射治疗
其他名称：
通过肿瘤内注射给药
其他名称：
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实验性的：第 2 组（avelumab、MHC I 类上调、T 细胞）
具有可产生 T 细胞的 HLA 类型的患者每 2 周接受 1 小时以上的 avelumab IV，持续 12 个月。
在第一次输注 avelumab 后 7-10 天和第一次输注 MCPyV TAg 特异性多克隆自体 CD8+ T 细胞前 2-5 天，患者还接受了与第 1 组一样的 MHC I 类上调干预。
患者在 60-120 分钟内接受两次 MCPyV TAg 特异性多克隆自体 CD8+ T 细胞输注。
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相关研究
鉴于IV
其他名称：
接受放射治疗
其他名称：
通过肿瘤内注射给药
其他名称：
鉴于IV
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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基于新转移的中位时间的反应证据
大体时间：长达 1 年
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以下为每组报告的新转移的中位时间。
第 1 组结果为 NA，患者在研究随访期间没有新的可检测转移。
Arm I 未进行分析，因为 Arm I 中的一名患者在随访期间未出现新的转移，因此无法对其进行评估。
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长达 1 年
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根据美国国家癌症研究所 (NCI) 通用毒性标准 4.0 版的现行指南评估的发生不良事件的参与者人数
大体时间：最后一次输注后最多 4 周
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将评估和比较组间与治疗相关的毒性的证据和性质。
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最后一次输注后最多 4 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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疾病反应，根据实体瘤反应评估标准 1.1 版评估
大体时间：输注后 28 天
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在整个随访期间评估患者的疾病反应。
报告的疾病反应是每位患者的最佳反应。
完全缓解 (CR) 定义为所有肿瘤完全消退，PR 为目标病灶最长直径总和与基线相比减少 30% 或更多，PD 为目标病灶最长直径总和增加 20%与最小先前直径（RECIST v1.1 标准）相比的目标病变。
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输注后 28 天
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显示表位扩散证据的参与者计数
大体时间：长达 3 个月
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对每个患者的 MCPyV T 抗原的整体识别的量化可能会通过测试全外周血单核细胞 (PBMC) 在治疗前和治疗后指定时间点的反应性来执行，肽长度为 15 个氨基酸 (aa) 抵消跨越整个 T 抗原蛋白的 5 个氨基酸碱基包括 CD8 和 CD4 反应，与患者的 HLA 类型无关。
由于测定技术的变化，使用基于流式细胞术的细胞内细胞因子测定检测了表位扩散。
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长达 3 个月
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转移的 T 细胞的功能能力（第 2 组）
大体时间：长达 3 个月
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为了评估转移细胞的直接离体功能，在可能的情况下，将评估收集的外周血单核细胞 (PBMC) 中的四聚体 + 细胞是否产生细胞内细胞因子，包括干扰素 (IFN)、肿瘤坏死因子 α 和白介素-2 作为反应使用细胞内细胞因子测定同源抗原。
该终点在 7 名患者中的 4 名中是可评估的，所有 4 名患者都使用细胞内细胞因子测定上调了干扰素、肿瘤坏死因子 α 和 IL-2 表达以响应同源抗原。
第 2 组 7 名患者中有 3 名未检测到持久性，因此无法评估他们的功能能力。
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长达 3 个月
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默克尔细胞癌 (MCC) 的特定生存期
大体时间：长达 1 年
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将评估 Merkel 细胞癌患者的生存状况。
数据报告为在 1 年随访期后存活的参与者人数。
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长达 1 年
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显示血液和肿瘤中转移 T 细胞持续存在的参与者计数（Co2 组）
大体时间：输注后长达 90 天
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90 天后评估和评估转移的 T 细胞的持久性。
如果检测到转移的 T 细胞超过 90 天，则对患者进行计数。
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输注后长达 90 天
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2015年11月6日
初级完成 (实际的)
2018年12月18日
研究完成 (实际的)
2018年12月18日
研究注册日期
首次提交
2015年10月21日
首先提交符合 QC 标准的
2015年10月22日
首次发布 (估计)
2015年10月23日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2022年3月22日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2022年2月25日
最后验证
2022年2月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 9245 (Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium)
- P30CA015704 (美国 NIH 拨款/合同)
- NCI-2014-02462 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- FHCRC 9245
- K24CA139052 (美国 NIH 拨款/合同)
- R01CA176841 (美国 NIH 拨款/合同)
- RG1015013 (其他标识符：Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium)
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
是的
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
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