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Radiothérapie localisée ou interféron bêta recombinant et avelumab avec ou sans immunothérapie adoptive cellulaire dans le traitement des patients atteints d'un carcinome à cellules de Merkel métastatique

25 février 2022 mis à jour par: Aude Chapuis, Fred Hutchinson Cancer Center

Étude pour évaluer l'immunothérapie adoptive cellulaire à l'aide de cellules T autologues polyclonales CD8+ spécifiques de l'antigène pour le carcinome à cellules de Merkel métastatique en combinaison avec la régulation à la hausse du CMH de classe I et l'avelumab anti-PD-L1

Cet essai de phase I/II étudie les effets secondaires et l'efficacité de la radiothérapie localisée ou de l'interféron bêta recombinant et de l'avélumab avec ou sans immunothérapie adoptive cellulaire dans le traitement des patients atteints d'un carcinome à cellules de Merkel qui s'est propagé à d'autres parties du corps. La radiothérapie utilise des rayons X à haute énergie pour tuer les cellules tumorales et réduire les tumeurs. L'interféron bêta est une substance qui peut améliorer la réponse naturelle du corps et peut interférer avec la croissance des cellules tumorales. Les anticorps monoclonaux, tels que l'avélumab, peuvent aider les lymphocytes T à tuer les cellules tumorales. Pour l'immunothérapie adoptive cellulaire, des globules blancs spécifiques sont prélevés dans le sang du patient et traités en laboratoire pour reconnaître le carcinome à cellules de Merkel. La réinjection de ces cellules dans le patient peut aider le corps à développer une réponse immunitaire efficace pour tuer le carcinome à cellules de Merkel. L'administration d'une radiothérapie localisée ou d'interféron bêta recombinant et d'avélumab avec ou sans immunothérapie adoptive cellulaire peut être un meilleur traitement du carcinome à cellules de Merkel.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

OBJECTIFS PRINCIPAUX:

I. Évaluer et comparer l'innocuité et les toxicités potentielles associées au traitement de patients atteints d'un carcinome à cellules de Merkel (MCC) métastatique avec soit une régulation à la hausse du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) et un blocage de l'axe de la mort cellulaire programmée 1 (PD1) (groupe 1), soit le CMH régulation à la hausse, blocage de l'axe PD1 et transfert adoptif de l'antigène T (TAg) polyclonal spécifique du virus du polyome des cellules de Merkel (MCPyV) cluster autologue polyclonal de différenciation (CD) 8 + cellules T (groupe 2).

II. Évaluer et comparer l'efficacité antitumorale associée au traitement des patients atteints de MCC métastatique avec soit une régulation positive du CMH et un blocage de l'axe PD1 (groupe 1), soit une régulation positive du CMH, un blocage de l'axe PD1 et un transfert adoptif de CD8+ polyclonal autologue spécifique au MCPyV TAg Cellules T (groupe 2).

OBJECTIFS SECONDAIRES :

I. Examiner la persistance in vivo et, le cas échéant, la migration vers les sites tumoraux des lymphocytes T CD8+ polyclonaux transférés de manière adoptive ciblant le MCPyV TAg (groupe 2).

II. Examiner la capacité fonctionnelle in vivo des lymphocytes T CD8+ polyclonaux transférés de manière adoptive ciblant l'étiquette MCPyV (groupe 2).

III. Examiner et comparer les preuves de la propagation de l'épitope avec soit la régulation positive du CMH et le transfert adoptif de la régulation positive du CMH et le blocage de l'axe PD1 (groupe 1), soit la régulation positive du CMH, le blocage de l'axe PD1 et le transfert adoptif de l'autologue polyclonal spécifique de MCPyV TAg Cellules T CD8+ (Groupe 2).

APERÇU : Les patients sont assignés à 1 des 2 groupes.

GROUPE 1 : Les patients qui n'ont pas de type d'antigène leucocytaire humain (HLA) pour lequel des lymphocytes T peuvent être générés ou pour lesquels des lymphocytes T ne peuvent pas être générés pour des problèmes techniques reçoivent de l'avélumab par voie intraveineuse (IV) pendant 1 heure toutes les 2 semaines pendant 12 mois. Dans les 7 à 10 jours suivant la fin de 1 à 3 doses d'avelumab, les patients reçoivent une intervention de régulation à la hausse du CMH de classe I comprenant soit une radiothérapie localisée, soit de l'interféron bêta recombinant par injection intra-tumorale.

GROUPE 2 : Les patients qui ont un type HLA pour lequel des lymphocytes T peuvent être générés reçoivent de l'avélumab IV pendant 1 heure toutes les 2 semaines pendant 12 mois. Les patients reçoivent également une intervention de régulation à la hausse du CMH de classe I comme dans le groupe 1 entre 7 et 10 jours après la première perfusion d'avelumab et 2 à 5 jours avant la première perfusion de lymphocytes T CD8+ polyclonaux autologues spécifiques de MCPyV TAg. Les patients reçoivent deux perfusions IV de lymphocytes T CD8+ polyclonaux autologues spécifiques au MCPyV TAg pendant 60 à 120 minutes.

Dans les deux groupes, le traitement de régulation à la hausse du CMH de classe I avec ou sans perfusions de lymphocytes T peut être répété si indiqué.

Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis à 12 mois, puis périodiquement par la suite.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

8

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Washington
      • Seattle, Washington, États-Unis, 98109
        • Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

16 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Consentement éclairé écrit signé
  • Confirmation du CCM par examen pathologique interne de la biopsie initiale ou ultérieure ou d'autre matériel pathologique
  • Si une lésion accessible est présente, une biopsie sera réalisée dans les 6 semaines suivant le début de l'intervention de l'étude ; les résultats de la biopsie doivent être obtenus avant le début de l'intervention de l'étude
  • Preuve de l'expression tumorale de MCPyV TAg par immunohistochimie sur tout échantillon de tumeur antérieur ou actuel ou confirmation d'anticorps d'oncoprotéine virale dans les 6 semaines suivant le début de l'intervention de l'étude
  • Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 à l'entrée dans l'essai
  • Les patients doivent avoir au moins une lésion bidimensionnelle mesurable par palpation, examen clinique ou imagerie radiographique dans les 6 semaines suivant le début de l'intervention à l'étude (rayons X, tomodensitométrie [TDM], tomographie par émission de positrons [TEP], magnétoscopie imagerie par résonance [IRM] ou échographie)
  • Pour les patients désignés pour être traités dans le groupe 2 : fraction d'éjection cardiaque >= 35 % ; pour les patients présentant des facteurs de risque significatifs de maladie coronarienne (score de risque de Framingham > 15 %), un test d'effort cardiaque est recommandé
  • Au moins 3 semaines doivent s'être écoulées depuis l'un des éléments suivants : corticostéroïdes systémiques, immunothérapie (par exemple, perfusions de lymphocytes T, agents immunomodulateurs, interleukines, vaccins MCC, immunoglobuline intraveineuse, lymphocytes infiltrant les tumeurs polyclonales expansées [TIL] ou tueur activé par la lymphokine [LAK] thérapie), la pentoxifylline, d'autres petites molécules ou une chimiothérapie anticancéreuse, d'autres agents expérimentaux ou d'autres agents systémiques qui ciblent le carcinome à cellules de Merkel

Critère d'exclusion:

  • Infections actives connues ou température buccale> 38,2 Celsius (C) moins de 72 heures avant de recevoir le traitement à l'étude ou infection systémique nécessitant un entretien chronique ou un traitement suppressif
  • Globules blancs (WBC) < 200/mcl
  • Hémoglobine (Hb) < 8 g/dL
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1000/mcl
  • Plaquettes < 50 000/mcl
  • Insuffisance cardiaque de classe fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association, épanchement péricardique symptomatique, angor stable ou instable, symptômes de coronaropathie, insuffisance cardiaque congestive, hypotension cliniquement significative ou antécédent de fraction d'éjection =< 30 % (échocardiogramme ou multi balayage d'acquisition contrôlé [MUGA])
  • Dysfonctionnement pulmonaire cliniquement significatif, tel que déterminé par les antécédents médicaux et l'examen physique ; les patients ainsi identifiés subiront des tests de fonctions pulmonaires et ceux dont le volume expiratoire maximal en 1 seconde (FEV1) < 2,0 L ou la capacité de diffusion du poumon pour le monoxyde de carbone (DLco) (corrigé [corr] pour l'hémoglobine [Hgb]) < 50 % être exclu
  • Clairance de la créatinine < 30 ml/min qui ne peut être attribuée à une métastase MCC
  • Bilirubine totale > 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
  • Aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) > 2,5 x LSN ; pour les patients avec des métastases hépatiques : AST/ALT > 5 x LSN
  • Maladie auto-immune active (par ex. lupus érythémateux disséminé, vascularite, pneumopathie infiltrante, maladie inflammatoire de l'intestin) dont l'évolution possible au cours du traitement serait considérée comme inacceptable par les investigateurs
  • métastases du système nerveux central (SNC) symptomatiques et non traitées ; cependant, les patients avec 1 à 2 métastases cérébrales/SNC asymptomatiques de moins de 1 cm sans œdème significatif peuvent être considérés pour un traitement ; si des lésions subcentimétriques du SNC sont notées à l'entrée dans l'étude, une nouvelle imagerie sera effectuée si plus de 4 semaines se sont écoulées depuis la dernière analyse
  • Toute affection ou toxicité organique jugée par l'investigateur principal (IP) ou le médecin traitant exposer le patient à un risque inacceptable pour le traitement sur le protocole
  • Les femmes enceintes, les mères allaitantes, les hommes ou les femmes en âge de procréer qui ne souhaitent pas utiliser une contraception efficace ou l'abstinence ; les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 2 à 6 semaines précédant le traitement
  • Suppression immunitaire cliniquement significative et continue, y compris, mais sans s'y limiter, les agents immunosuppresseurs systémiques tels que la cyclosporine ou les corticostéroïdes, la leucémie lymphoïde chronique (LLC), l'infection non contrôlée par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou la transplantation d'organe solide
  • Les patients ne peuvent suivre aucun autre traitement pour leur cancer en dehors de ceux inclus dans le protocole ; les patients ne peuvent pas subir une autre forme de traitement en même temps que cette étude
  • Réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux (grade >= 3 National Cancer Institute [NCI]-Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version [v] 4.0), tout antécédent d'anaphylaxie ou d'asthme non contrôlé
  • Vaccination avec des souches virales vivantes inactivées pour la prévention des maladies infectieuses dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude, les vaccins antigrippaux inactivés sont autorisés pendant l'essai
  • Abus connu d'alcool ou de drogues
  • Incapacité juridique ou capacité juridique limitée

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Groupe 1 (régulation à la hausse de l'avélumab et du CMH de classe I)
Les patients qui n'ont pas de type HLA pour lequel les lymphocytes T peuvent être générés ou pour lesquels les lymphocytes T ne peuvent pas être générés pour des problèmes techniques reçoivent de l'avélumab par voie intraveineuse (IV) pendant 1 heure toutes les 2 semaines pendant 12 mois. Dans les 7 à 10 jours suivant la fin de 1 à 3 doses d'avelumab, les patients reçoivent une intervention de régulation à la hausse du CMH de classe I comprenant soit une radiothérapie localisée, soit de l'interféron bêta recombinant par injection intra-tumorale.
Autre: Analyse de biomarqueurs en laboratoire
Études corrélatives
Médicament: Avélumab
Étant donné IV
Autres noms:
  • Bavencio
  • MSB-0010718C
  • MSB0010718C
Radiation: Radiothérapie
Subir une radiothérapie
Autres noms:
  • Radiothérapie du cancer
  • Irradier
  • Irradié
  • Radiation
  • Radiothérapie
  • RT
  • Thérapie, Radiation
  • irradiation
Biologique: Interféron bêta recombinant
Administré par injection intra-tumorale
Autres noms:
  • Interféron bêta
  • Bétantrone
  • Féron
  • Interféron bêta humain
  • Interféron, bêta
  • Interféron-B
  • Naferon
Expérimental: Groupe 2 (avélumab, régulation à la hausse du CMH de classe I, lymphocytes T)
Les patients qui ont un type HLA pour lequel des lymphocytes T peuvent être générés reçoivent de l'avélumab IV pendant 1 heure toutes les 2 semaines pendant 12 mois. Les patients reçoivent également une intervention de régulation à la hausse du CMH de classe I comme dans le groupe 1 entre 7 et 10 jours après la première perfusion d'avelumab et 2 à 5 jours avant la première perfusion de lymphocytes T CD8+ polyclonaux autologues spécifiques de MCPyV TAg. Les patients reçoivent deux perfusions IV de lymphocytes T CD8+ polyclonaux autologues spécifiques au MCPyV TAg pendant 60 à 120 minutes.
Autre: Analyse de biomarqueurs en laboratoire
Études corrélatives
Médicament: Avélumab
Étant donné IV
Autres noms:
  • Bavencio
  • MSB-0010718C
  • MSB0010718C
Radiation: Radiothérapie
Subir une radiothérapie
Autres noms:
  • Radiothérapie du cancer
  • Irradier
  • Irradié
  • Radiation
  • Radiothérapie
  • RT
  • Thérapie, Radiation
  • irradiation
Biologique: Interféron bêta recombinant
Administré par injection intra-tumorale
Autres noms:
  • Interféron bêta
  • Bétantrone
  • Féron
  • Interféron bêta humain
  • Interféron, bêta
  • Interféron-B
  • Naferon
Biologique: Cellules T CD8 positives polyclonales autologues spécifiques au MCPyV TAg
Étant donné IV

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Preuve de réponse, basée sur le temps médian jusqu'à la nouvelle métastase
Délai: Jusqu'à 1 an
Délai médian avant l'apparition de nouvelles métastases rapporté pour chaque groupe ci-dessous. Le résultat du groupe 1 est NA, le patient n'avait pas de nouvelles métastases détectables pendant la période de suivi de l'étude. Le bras I n'est pas analysé car le seul patient du bras I n'a pas présenté de nouvelles métastases au cours de sa période de suivi, il n'est donc pas évaluable.
Jusqu'à 1 an
Nombre de participants ayant subi des événements indésirables, évalués selon les directives actuelles du National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria Version 4.0
Délai: Jusqu'à 4 semaines après la dernière perfusion
Les preuves et la nature de la toxicité liée au traitement seront évaluées et comparées entre les groupes.
Jusqu'à 4 semaines après la dernière perfusion

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Réponse à la maladie, telle qu'évaluée par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides version 1.1
Délai: 28 jours après la perfusion
Les patients ont été évalués pour leur réponse à la maladie tout au long de leur période de suivi. La réponse à la maladie rapportée est la meilleure réponse par patient. Une réponse complète (RC) sera définie comme une régression totale de toutes les tumeurs, une RP comme une diminution de 30 % ou plus de la somme du diamètre le plus long des lésions cibles par rapport à la ligne de base et une PD comme une augmentation de 20 % de la somme du diamètre le plus long des lésions cibles par rapport au plus petit diamètre antérieur (critères RECIST v1.1).
28 jours après la perfusion
Nombre de participants ayant montré des preuves de propagation d'épitopes
Délai: Jusqu'à 3 mois
La quantification de la reconnaissance globale de l'antigène T MCPyV pour chaque patient sera probablement effectuée en testant la réactivité des cellules mononucléaires du sang périphérique total (PBMC) avant et aux moments indiqués après le traitement aux peptides de 15 acides aminés (aa) de longueur décalée par 5 bases aa couvrant l'ensemble de la protéine de l'antigène T pour inclure à la fois les réponses CD8 et CD4, quel que soit le type HLA du patient. En raison de changements dans la technologie de dosage, la propagation de l'épitope a été détectée à l'aide d'un dosage de cytokines intracellulaires basé sur la cytométrie en flux.
Jusqu'à 3 mois
Capacité fonctionnelle des cellules T transférées (groupe 2)
Délai: Jusqu'à 3 mois
Pour évaluer la fonction ex vivo directe des cellules transférées, dans la mesure du possible, les cellules tétramères + dans les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) collectées seront évaluées pour la production de cytokines intracellulaires, y compris l'interféron (IFN), le facteur de nécrose tumorale alpha et l'interleukine-2 en réponse à l'antigène apparenté à l'aide d'un dosage de cytokines intracellulaires. Ce paramètre était évaluable chez 4 des 7 patients, tous les 4 ayant régulé positivement l'expression de l'interféron, du facteur de nécrose tumorale alpha et de l'IL-2 en réponse à l'antigène apparenté à l'aide d'un dosage intracellulaire des cytokines. La persistance n'a pas été détectée pour 3 patients sur 7 dans le groupe 2, ce qui les rend inévaluables pour la capacité fonctionnelle.
Jusqu'à 3 mois
Carcinome à cellules de Merkel (MCC) - Survie spécifique
Délai: Jusqu'à 1 an
Le statut de survie des patients atteints de carcinome à cellules de Merkel sera évalué. Les données sont rapportées en tant que nombre de participants qui ont survécu au-delà de la période de suivi d'un an.
Jusqu'à 1 an
Nombre de participants qui ont montré la persistance des lymphocytes T transférés dans le sang et la tumeur (groupe Co2)
Délai: Jusqu'à 90 jours après la perfusion
La persistance des cellules T transférées a été évaluée et évaluée après 90 jours. Les patients ont été comptés si les lymphocytes T transférés ont été détectés au-delà de 90 jours.
Jusqu'à 90 jours après la perfusion

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Fred Hutchinson Cancer Center

Collaborateurs

National Cancer Institute (NCI)
EMD Serono

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

6 novembre 2015

Achèvement primaire (Réel)

18 décembre 2018

Achèvement de l'étude (Réel)

18 décembre 2018

Dates d'inscription aux études

Première soumission

21 octobre 2015

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

22 octobre 2015

Première publication (Estimation)

23 octobre 2015

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

22 mars 2022

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

25 février 2022

Dernière vérification

1 février 2022

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 9245 (Autre identifiant: Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium)
  • P30CA015704 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
  • NCI-2014-02462 (Identificateur de registre: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • FHCRC 9245
  • K24CA139052 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
  • R01CA176841 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
  • RG1015013 (Autre identifiant: Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium)

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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