Ribocilcib (LEE011) 和每周紫杉醇治疗 Rb+ 晚期乳腺癌患者的试验

纳入标准：

• 患者必须经组织学或细胞学证实为转移性乳腺癌；允许任何 ER、PR 或 HER2 状态。
• 在注册此协议之前，需要通过免疫组织化学进行活检确认转移性乳腺癌和视网膜母细胞瘤蛋白 (Rb) 阳性。
• 必须在研究登记前立即进行活检；不允许进行干预治疗。
• 患者必须患有 RECIST 1.1 标准定义的可测量疾病。
• 年龄≥18岁
• 患者必须在转移环境中接受过≤3种先前的细胞毒方案。
• ECOG 体能量表 0-1 的体能状态。

• 受试者必须具有足够的器官功能，定义如下

  • 血清肌酐 ≤ 1.5 mg/dL 或肌酐清除率 ≥ 50 mL/min
  • 在没有肝转移的情况下，谷丙转氨酶 (AST) 和天冬氨酸转氨酶 (ALT) < 2.5 x ULN。 如果患者有肝转移，ALT 和 AST < 5 x ULN。
  • 总胆红素 < ULN；或总胆红素 ≤ 3.0 x ULN 或直接胆红素 ≤ 1.5 x ULN 在有充分记录的吉尔伯特综合征患者中。
  • 对于没有广泛骨转移的受试者：碱性磷酸酶水平 < 2.5 x ULN
  • 钾、总钙（针对血清白蛋白校正）、镁、钠和磷在机构的正常范围内或在研究药物首次给药前通过补充剂校正到正常范围内
  • INR ≤ 1.5 除非使用华法林，在这种情况下 INR <3.0 是可以接受的。

• 受试者必须具有足够的骨髓功能，定义如下

  • 白细胞 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1500/mm3
  • 血小板≥100,000/mm3，并且
  • 血红蛋白≥9 g/dL
• 受试者必须能够吞服 ribociclib (LEE011)

排除标准

• 患者在研究第 1 天后 30 天内或研究产品的 5 个半衰期内（以较长者为准）目前正在或已经使用研究化合物或装置参加研究，先前的 CDK 4/6 抑制剂除外。
• 患者之前曾因 CDK 4/6 抑制剂出现毒性反应，需要停药。 患者可能在辅助或转移环境中接受过 cdk 4/6 抑制剂的先前治疗。
• 在 3 周内接受过化疗或暴露于 CDK 4/6 抑制剂（亚硝基脲、丝裂霉素 C 或贝伐珠单抗为 6 周）且由于在研究第 1 天之前超过 4 周之前服用药物而导致的不良事件尚未恢复的患者. 激素治疗必须在开始研究治疗前至少 24 小时停止。
• 患者无法对转移部位进行活组织检查以进行 Rb 检测，因为治疗医师认为活组织检查的侵入性太大或风险太大。
• 患者尚未接受可带来临床益处的可用疗法。
• 患者已知有活动性 CNS 转移和/或癌性脑膜炎。 但是，患有 CNS 转移（包括脑转移）的患者如果临床稳定并满足以下所有标准，则有资格参加研究：
• 从之前的治疗完成（包括放疗和/或手术）到开始研究治疗至少 4 周
• 筛选时临床稳定的 CNS 肿瘤，并且未接受类固醇和/或酶诱导抗癫痫药物治疗脑转移。
• 患者已知对 ribociclib 的任何赋形剂过敏

• 受试者患有无法控制的并发疾病，包括但不限于：

  • 持续或活动性感染
  • 糖尿病
  • 筛选后 12 个月内有症状的充血性心力衰竭（见 5.2.14）、不稳定型心绞痛、中风或心肌梗塞
• 患者的基线神经病变≥ 2 级。
• 尽管进行了标准预防，但已知对紫杉醇或静脉注射造影剂有过敏反应的患者。
• 已知受试者对人类免疫缺陷病毒 (HIV) 呈阳性。 注意：不需要进行基线 HIV 筛查
• 受试者不能或不愿遵守研究方案或与研究者或指定人员充分合作。
• 患者在开始研究药物前 3 年内患有并发恶性肿瘤或恶性肿瘤，但充分治疗的基底细胞癌或鳞状细胞癌、非黑色素瘤性皮肤癌或根治性切除的宫颈癌除外。
• 患者无法吞咽口服药物和/或胃肠道 (GI) 功能受损或可能显着改变研究药物吸收的 GI 疾病（例如，溃疡性疾病、不受控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）。
• 患者有任何其他并发的严重和/或不受控制的医疗状况，根据研究者的判断，这些状况会导致不可接受的安全风险，禁止患者参与临床研究或损害对方案的依从性（例如 慢性胰腺炎、慢性活动性肝炎、未经治疗或不受控制的活动性真菌、细菌或病毒感染等）。
• 患者患有活动性心脏病或心功能不全病史，包括以下任何一项：
• 筛选前 12 个月内有急性冠状动脉综合征（包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术、冠状动脉血管成形术或支架置入术）或症状性心包炎病史
• 充血性心力衰竭病史（纽约心脏协会功能分类 III-IV）
• 有记录的心肌病
• 筛选时通过多门控采集 (MUGA) 扫描或超声心动图 (ECHO) 确定患者的左心室射血分数 (LVEF) < 50%
• 筛选后 12 个月内有室性、室上性、结性心律失常或任何其他心律失常、长 QT 综合征或传导异常的病史
• 先天性长 QT 综合征或长 QT 综合征家族史
• 筛选时心电图或脉搏心动过缓（静息时心率 <50）
• 筛选时收缩压 (SBP) > 160 mmHg 或 < 90 mmHg
• 筛选时，无法确定 ECG 上的 QTcF 间期（即：不可读或不可解释）或 QTcF > 450 毫秒（使用 Fridericia 校正）。 全部由筛选心电图确定（三次心电图的平均值）
• 患者目前正在接受以下任何药物治疗，并且不能在开始研究药物治疗前 7 天停药（详见表 6.2）：
• 已知的 CYP3A4/5 强诱导剂或抑制剂，包括葡萄柚、葡萄柚杂交种、柚子、杨桃和塞维利亚橙子
• 治疗窗窄且主要通过 CYP3A4/5 代谢
• 具有延长 QT 间期或诱发尖端扭转型室性心动过速的已知风险
• 患者目前正在接受或在开始研究药物前 ≤ 2 周接受了全身性皮质类固醇，或尚未从此类治疗的副作用中完全恢复。 皮质类固醇的以下用途是允许的：单剂量、局部应用（例如皮疹）、吸入喷雾（例如阻塞性气道疾病）、滴眼液或局部注射（例如关节内）。
• 患者目前正在接受华法林或其他香豆素衍生的抗凝剂治疗、预防或其他治疗。 允许使用肝素、低分子肝素 (LMWH) 或磺达肝素进行治疗。
• 在入组前 30 天内或研究产品的 5 个半衰期内（以较长者为准）参与先前的研究性治疗研究。
• 在开始研究药物之前接受了≤ 4 周的放疗或 ≤ 2 周的姑息性有限野放疗，并且尚未从此类治疗的相关副作用（脱发除外）中恢复到 1 级或更好的患者和/或≥ 25% 的骨髓受到照射。
• 患者在开始研究药物前 14 天内进行过大手术或尚未从主要副作用中恢复（所有手术伤口必须完全愈合）。 出于该标准的目的，大手术被定义为需要全身麻醉的手术（肿瘤活检不被视为大手术）。
• 患者尚未从与先前抗癌治疗相关的所有毒性中恢复到 NCI-CTCAE 版本 4.03 <1 级（此标准的例外情况：允许任何程度的脱发患者进入研究）。
• Child-Pugh 评分为 B 或 C 的患者
• 孕妇或哺乳期（哺乳期）妇女，其中妊娠定义为女性受孕后直至妊娠终止的状态，由 hCG 实验室检测呈阳性证实。
• 有生育能力的女性，定义为生理上能够怀孕的所有女性，除非她们在整个研究期间和研究药物停药后 8 周内使用高效避孕方法。 高效的避孕方法包括：
• 当这符合患者首选和通常的生活方式时，完全禁欲。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法
• 女性绝育（在接受研究治疗之前至少六周进行过手术双侧卵巢切除术伴或不伴子宫切除术）或输卵管结扎术。 如果仅进行卵巢切除术，仅当妇女的生育状况已通过后续激素水平评估得到确认时
• 以下任意两项的组合（a+b 或 a+c 或 b+c） 使用口服、注射或植入的激素避孕方法或具有相当疗效（失败率 <1%）的其他形式的激素避孕，用于示例 激素阴道环或透皮激素避孕 放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS) 屏障避孕方法：避孕套或封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽），带有杀精泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/阴道栓剂
• 在使用口服避孕药的情况下，女性在服用研究治疗药物之前应该已经稳定服用同一种药丸。
• 注意：允许使用口服避孕药，但由于药物相互作用的影响未知，应与屏障避孕方法结合使用。
• 如果女性有 12 个月的自然（自发）闭经并具有适当的临床特征（例如 年龄合适，有血管舒缩症状史）或至少六周前进行过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）或输卵管结扎术。 在单独进行卵巢切除术的情况下，只有当妇女的生育状况通过后续激素水平评估得到证实时，才认为她没有生育潜力。